XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemvariants
常见遗传变异对罕见疾病很重要
人们认为，影响人体神经发育的罕见疾病几乎全部源于严重扰乱基因功能的罕见基因突变。这些突变对生物系统和发育有很大影响，因此对个体的特征和患病风险有极大影响。相比之下，罕见疾病被认为不是由常见基因变异引起的，常见基因变异的影响往往要小得多。在第 404 页，Huang 等人 1 揭示了与精神疾病和认知特征相关的常见基因变异会大大增加罕见神经发育疾病的风险。在先前研究 2 的基础上，Huang 和同事分析了 11,000 多名患有罕见神经发育疾病的人和大约 26,000 名未患此病的个体的基因组。作者研究了来自两个英国计划的基因组数据：解密发育障碍研究 3 和英国基因组学组织的十万人基因组计划 4 。通过分析整个基因组中的常见遗传变异，作者证实，常见变异总共占这些疾病风险或遗传性的约 10%。尽管作者的样本量对于全基因组常见变异分析来说相对较小，但他们精心设计的研究得出了一系列与临床医生和罕见神经发育疾病患者家属都相关的发现。作者证实，这些罕见疾病符合“责任阈值”模型 5 。该模型提出，遗传变异的组合——通常具有较大影响的罕见变异，或通常具有较小影响的常见变异——以及环境和社会因素，会增加达到患病“阈值”的风险。患有被证实为单基因（由单个基因突变引起）的神经发育疾病的个体具有较少的罕见神经发育常见遗传变异
使用多祖先长序列进行结构变异的推断...
长读测序技术的进步加速了大型结构变异 (SV) 的研究。我们通过对来自 1000 基因组计划的 888 个样本进行长读测序，创建了一个精选的、公开可用的多祖先 SV 归因面板。这个高质量的面板用于归因于大约 500,000 名英国生物库参与者的 SV。我们证明了在生物库规模上使用与呼吸、心脏代谢和肝脏疾病相关的 32 种疾病相关表型以及 1,463 个蛋白质水平进行全基因组 SV 关联研究的可行性。该分析确定了数千个全基因组显著的 SV 关联，包括数百个条件独立信号，从而实现了新的生物学见解。专注于肺功能的遗传关联研究
英国生物库中法布里病致病变异的流行情况
摘要背景法布里病是一种 X 连锁溶酶体贮积症，由 α-半乳糖苷酶 A 缺陷引起，导致神经酰胺三己糖在多个器官部位积聚，并显著损害心血管和肾脏。根据临床确诊，法布里病的全球患病率估计为 1/40 000 至 1/170 000。我们旨在确定英国生物样本库中法布里病致病变异的患病率。方法我们在英国生物样本库的 200 643 名个体的外显子组测序数据中寻找 GLA 基因变异。我们使用 ACMG/AMP 指南（美国医学遗传学学会/分子病理学协会）对致病性进行分类，并将基线生物标志物数据、医院 ICD-10（国际疾病分类第 10 版）代码、全科医生记录和自我报告的健康数据与没有致病变异的数据进行了比较。结果我们确定了 81 个 GLA 编码变异。我们确定了八种可能致病的变异，这些变异非常罕见（<1/10 000 人），并且之前曾报道会导致法布里病，或者是蛋白质截短变异。36 人携带其中一种变异。在英国生物样本中，可能致病的法布里病致病变异的患病率为 1/5732（晚发型致病变异）和 1/200 643（导致经典法布里病的变异）。结论在未经选择的人口样本中，法布里病致病 GLA 变异的患病率比报道的法布里病患病率更高。这些变异绝大多数与晚发型有关。晚发型法布里病的患病率可能超过目前的估计。
顺式调控变异影响基因表达动态......
摘要 顺式调控序列的进化取决于它们如何影响基因表达，并促使人们识别和预测导致物种内和物种间表达差异的顺式调控变体。虽然在将顺式调控变体与表达水平联系起来方面取得了很大进展，但基因激活和抑制的时间对顺式调控序列的进化也可能很重要。我们研究了双生期转变期间酵母菌物种内和物种间的等位基因特异性表达 (ASE) 动态，发现基因表达动态中存在明显的顺式作用变化。物种内 ASE 与基因间变体相关，ASE 动态与插入和缺失的关联性比与 ASE 水平的关联性更强。为了完善这些关联，我们使用高通量报告基因检测来测试启动子区域和单个变体。在重现内源表达的区域子集中，我们识别并表征了影响表达动态的顺式调控变体。在不同物种之间，嵌合启动子区会产生新的模式，并表明基因表达动力学的进化受到限制。我们得出结论，顺式调控序列的变化可以调节基因表达动力学，而表达动力学与表达其他方面之间的相互作用与顺式调控序列的进化有关。
改进的 LbCas12a 变体具有改变的 PAM 特异性......
Cas12a（以前称为 Cpf1）核酸酶在基因组工程中的广泛使用受到它们需要相当长的 TTTV 原型间隔区相邻基序 (PAM) 序列的限制。在这里，我们旨在放宽这些 PAM 限制，并通过将其相应的 RR 和 RVR 变体的突变与改变的 PAM 特异性相结合，生成了在哺乳动物和植物细胞中活跃的四种 Cas12a 直系同源物的新型 PAM 突变变体。选择表现出最高活性的 LbCas12a-RVRR，使用基于质粒的测定法深入表征其在哺乳动物细胞中的 PAM 偏好。LbCas12a-RVRR 的共识 PAM 序列类似于 TNTN 基序，但也包括 TACV、TTCV CTCV 和 CCCV。经发现，改良的 LbCas12a (impLbCas12a) 中的 D156R 突变以 PAM 依赖的方式进一步提高了该变体的活性。由于 impLbCas12a 和最近报道的 enAsCas12a 变体的 PAM 偏好重叠但仍有差异，它们相互补充，为基因组编辑和转录组调节应用提供了更高的效率。
扩大了男性MECP2变体的表型
摘要背景：MECP2变体引起X染色体相关的罕见发育综合征。通常，该突变是零星的，发生在女性中，对男性致命。准确的遗传和临床诊断被认为是症状管理和新疗法的发展所必需的。这些目标可能很难在更多的因素中涉及携带同一MECP2变体的患者的高度可变临床图片中的因素。我们描述了两个兄弟携带相同MECP2变体的临床图片，并将其与文献中发表的病例进行了比较。方法：已知大多数MECP2突变是从头突变，这就是为什么夫妻俩其他孩子中突变的复发的原因。出乎意料的是，我们的常规基因检测表明，一名23岁男子（P1）和他的弟弟（P2）携带同样的半细胞病原失误变体C.419c> t，p。（ALA140VAL）（Transcript NM_004992.3）MECP2的MECP2，MECP2的MECP2是MECP2的，它是从他们的母亲身上遗传而来的。因此，认为有必要进一步的临床评估和与文献案例进行比较。结果：P1患有严重的综合症智力障碍（ID），而他的兄弟的ID基本上限于口头技能问题。P1和他的弟弟都没有被诊断出患有RETT综合征。P1（与他的弟弟不同）有几个舌，社交和运动困难；破坏性行为是治疗最困难的症状。P1对几项医学和非医疗治疗试验的反应仍然不足，因此要求患者长期住院。文献综述表明，除我们的家庭外，还有其他五个家庭，其中一个以上雄性携带相同的MECP2 P.Ala140Val突变，例如P1和P2。来自我们的所有24名男性（n = 2）和其他（n = 22）的表型，大概是非致命的突变显示出很大的可变性。结论：男性MECP2的P.Ala140Val突变与罕见的X染色体发育障碍有关，具有高度可变的表型。需要进一步的研究来更好地理解所有可以解释同一基因型内表型差异以找到最佳药物疗法的影响因素。
交叉反应免疫对SARS-COV-2变体出现的影响
当新的SARS-COV-2变体首次到达宿主人群时，政策制定者的关键问题是它是否会变得广泛。为此，需要两个步骤：介绍和入侵。首先，该变体必须通过从头突变或从其他地方进口（简介）到达寄主人群。第二，变体必须从人到人之间传播并引起大量案件，而不是淡出很少的案件（入侵）。引言后，一系列因素会影响新型变体将入侵的风险，包括其固有的传递性和引入位置的连接性（1，2）。此过程中的另一个关键因素是对寄主人群中新变体的免疫力的背景水平。例如，OMICRON（B.1.1.529）变体的特征是其广泛扩展的是其逃避过去感染或疫苗接种免疫力的能力，至少部分地意味着背景免疫水平较低（3-5）。数学建模通常用于探索病原体菌株之间交叉反应免疫对传染病暴发动力学的影响（6-11）。在19009年大流行期间，模型为新型变体带来的风险提供了实时见解。例如，Bhatia等。Dyson等。（16）分析了英格兰的流行病学数据，并预测了该国的爆发过程，如果出现了具有不同传输特征的变体。（12）扩展了估计病原体传播性（13 - 15）的扩展方法（13 - 15），以使新型变异能够进行评估，包括估计α（b.1.1.7），beta（b.1.351）和gamma（b.1.351）和gamma（b.1.351）和gamma（p.1）变体相对于野生型Virus（sars-virus）（SARS-COV）（sars-em-em em and em and） 中国）。他们警告说，具有高传递性或实质性免疫逃生特性的变体有可能产生大量的感染和住院治疗。
将风险变异，基因和生物学联系起来
紧急而无需满足的需要，可以提高我们翻译精神疾病的能力，以智力为智力可行的信息，这可能会改变诊断，甚至有一天会导致新颖（且潜在的质合体）治疗干预措施。今天，尽管有数百个与精神疾病相关的重要基因座，它们解决了目标基因和途径。将基于人类诱导的多能干细胞与CRISPR介导的基因组工程策略相结合，使研究患者特异性变体在大脑细胞类型中的影响是可能的。随着功能基因组研究的规模和范围的扩展，我们解决了连接的许多风险变体的复杂相互作用的能力
acss2基因变异确定肾脏疾病风险。
引言世界上有超过8亿人患有慢性肾脏疾病（CKD）（1）。ckd是心血管死亡的主要原因，如果未治疗，则导致末期肾脏疾病疾病应状透析或肾脏移植。ckd是最迅速增长的常见死亡原因之一（2），每年占死亡人数超过100万。尽管对公共卫生的影响很大，但驱动CKD病原体的机制仍在很大程度上未知，阻碍了有效治疗的发展。肾脏是一种高度代谢活跃的器官，负责过滤和重吸收大量的电解质和流感，包括每天180升水和近1公斤氯化钠（3，4）。尤其是，肾脏的近端小管（PT）主要依赖于脂肪酸作为能源和线粒体氧化磷酸化来有效产生的能量。然而，在糖尿病肾病（DKD）等疾病状态下，肾脏脂质含量明显升高