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新冠疫苗接种对 Alpha 和 Delta 变体传播的影响
结果 在 108,498 名指数患者的 146,243 名接受检测的接触者中，54,667 名（37%）的 SARS-CoV-2 聚合酶链反应 (PCR) 检测呈阳性。在感染 α 变体的指数患者中，与未接种疫苗相比，接种两次 BNT162b2 或 ChAdOx1 nCoV-19（也称为 AZD1222）疫苗与接触者 PCR 阳性率降低有独立相关性（BNT162b2 的调整率比为 0.32；95% 置信区间 [CI]，0.21 至 0.48；ChAdOx1 nCoV-19 的调整率比为 0.48；95% CI，0.30 至 0.78）。疫苗相关的 delta 变体传播减少幅度小于 alpha 变体传播减少幅度，接种两次 BNT162b2 疫苗后 delta 变体传播减少幅度（与未接种疫苗相比的调整率比为 0.50；95% CI，0.39 至 0.65）大于接种两次 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗后（调整率比为 0.76；95% CI，0.70 至 0.82）。指示患者中循环阈值 (Ct) 值（指示病毒载量）的变化解释了疫苗相关的两种变体传播减少幅度的 7% 至 23%。第二次接种疫苗后，δ 变体的传播减少量随时间推移而下降，在接种过 ChAdOx1 nCoV-19 的指示性患者中，12 周后达到与未接种疫苗者相似的水平，而在接种过 BNT162b2 的患者中，传播减少量显著减弱。在第二次接种疫苗后的 3 个月内，接触者的保护率也有所下降。
Alu 插入变异改变基因转录水平
Alu 是高拷贝数散在重复序列，在灵长类和人类进化过程中积累在基因附近。它们是现代人类结构变异的普遍来源。Alu 插入对基因表达的影响尚不明确，但有些影响与表达数量性状位点 (eQTL) 有关。在这里，我们直接测试多态性 Alu 插入与相同单倍型上的其他变体分离的调控作用。为了筛选具有此类影响的插入变体，我们使用了异位荧光素酶报告基因检测并评估了 110 种 Alu 插入变体，其中 40 多种可能在疾病风险中发挥作用。我们观察到了一系列效应，其中有显著的异常值会上调或下调荧光素酶活性。使用一系列报告基因构建体（包括 Alu 周围的基因组背景），我们可以区分 Alu 破坏另一个调节器的情况和 Alu 引入新调节序列的情况。接下来，我们重点研究了与乳腺癌相关的三个多态性 Alu 基因座，这些基因座在报告基因检测中表现出显著的影响。我们使用 CRISPR 修改内源序列，建立 Alu 基因型不同的细胞系。我们的研究结果表明，Alu 基因型可以改变与癌症风险有关的基因的表达，包括 PTHLH 、 RANBP9 和 MYC 。这些数据表明，常见的多态性 Alu 元素可以改变转录水平并可能导致疾病风险。
BNT162B2 mRNA Covid-19疫苗针对RT-PCR的疫苗有效性证实了优先风险组的SARS-COV-2感染，住院和死亡率
摘要：目前正在部署多种有效的疫苗来对抗Covid-19-19大流行（由SARS-COV-2引起），并被视为世界各地疾病负担明显减轻的主要因素，这些地区的疾病负担中等至高度覆盖了这些疫苗。COVID-19疫苗接种计划的有效性受到新的SARS-COV-2变体的出现，这显着威胁到，除了比野生（居民）菌株更可传播和可能更具毒性外，至少可能部分逃避现有的疫苗。设计和用于评估疫苗诱导的跨保护功效对美国COVID-19 COVID-19大流行病在美国的传播的影响，设计和用于评估疫苗诱导的跨保护功效的影响。使用COVID-19的死亡率数据拟合的模型的分析表明，如果61 \％的美国人口完全通过辉瑞或现代疫苗接种疫苗，则可以实现疫苗诱导的牛群免疫力。参数敏感性分析提出了三个主要因素，显着影响了美国的Covid-19负担，即（a）每日疫苗接种率，（b）疫苗对变体提供的跨保护水平，以及（c）相对于野生菌株的显性变体的相对感染性。这项研究进一步表明，如果（i）（i）针对野生应变的疫苗覆盖范围低（大约$ <50 \％$），（ii）该变体可传播（例如，比野生型较低的疫苗比（iii少），（ii II II III），（ii II III均多于（iii），例如，（iii ii ii II III），（ii II II III均多于（iii），请大于（III），请大得多，例如，（iii ii ii ii ii III），例如，（iii ii ii ii III），cross factection 。 70 \％）。 ，如果仅比野生应变更可传播（例如$ 1.56 \％$ $ $可传播）的新变体不会引起美国的激增，那么美国至少有66％的人口完全接种疫苗，而在美国，PFISERA，Moderna和Johnson的三种疫苗都在美国的三种疫苗中提供。。 70 \％）。 ，如果仅比野生应变更可传播（例如$ 1.56 \％$ $ $可传播）的新变体不会引起美国的激增，那么美国至少有66％的人口完全接种疫苗，而在美国，PFISERA，Moderna和Johnson的三种疫苗都在美国的三种疫苗中提供。。 70 \％）。 ，如果仅比野生应变更可传播（例如$ 1.56 \％$ $ $可传播）的新变体不会引起美国的激增，那么美国至少有66％的人口完全接种疫苗，而在美国，PFISERA，Moderna和Johnson的三种疫苗都在美国的三种疫苗中提供。。 70 \％）。，如果仅比野生应变更可传播（例如$ 1.56 \％$ $ $可传播）的新变体不会引起美国的激增，那么美国至少有66％的人口完全接种疫苗，而在美国，PFISERA，Moderna和Johnson的三种疫苗都在美国的三种疫苗中提供。
疫苗推出与新冠变异毒株之间的竞争
病毒的新变种正在传播，加上季节性影响，估计可将有效繁殖数量提高 90%。与此同时，许多国家正在推出疫苗接种计划，但速度各不相同。因此，人们开始竞相用疫苗战胜变种病毒。疫苗接种在减少病毒传播方面非常有效：据估计，为 20% 的人口接种疫苗的效果与关闭公共交通和所有非必要工作场所的效果相同；为 50% 的人口接种疫苗的效果将大于同时以最极端的形式实施所有形式的遏制政策（关闭工作场所、公共交通和学校、限制旅行和聚会以及居家要求）。对于一个典型的经合组织国家来说，放松现有的遏制政策预计会使 GDP 提高约 4-5%。因此，快速接种疫苗将有助于限制未来疫情浪潮中遏制政策需要升级的程度，从而在减少感染和增强经济活动方面带来巨大的福利效益。
基于 COVID-19 病毒载体的疫苗和 COVID-19 变体的审查
病毒载体疫苗的概念由 Jackson 等人于 1972 年提出，1982 年 Moss 等人引入了使用痘苗病毒作为瞬时基因表达载体。该技术已用于制造埃博拉疫苗，现在又用于制造 COVID-19 疫苗。病毒载体疫苗有两种类型，即复制型和非复制型。非复制型病毒载体疫苗使用复制缺陷型病毒载体将特定抗原的遗传物质递送至宿主细胞，以诱导针对所需抗原的免疫力。复制型载体疫苗会在进入的细胞中产生新的病毒颗粒，然后这些病毒颗粒会进入更多新细胞，从而产生疫苗抗原。非复制型载体疫苗更为常用。腺病毒、水泡性口炎病毒、痘苗病毒、腺病毒相关病毒、逆转录病毒、慢病毒、巨细胞病毒和仙台病毒已被用作载体。目前腺病毒
DNA 拓扑异构酶 IIα 剪接变体对获得性的影响...
摘要 DNA 拓扑异构酶 II α (170 kDa, TOP2 α /170) 诱导增殖细胞中瞬时 DNA 双链断裂，以解决染色体凝聚、复制和分离过程中的 DNA 拓扑纠缠。因此，TOP2 α /170 是抗癌药物的主要靶点，其临床疗效常常因化学耐药性而受到影响。尽管已经确定了许多耐药机制，但人类癌细胞系对 TOP2 α 界面抑制剂/毒药的获得性耐药通常与 Top2 α /170 表达水平的降低有关。我们实验室最近的研究，结合其他研究人员的早期发现，支持以下假设：对 TOP2 α 靶向药物的获得性耐药的主要机制是由于替代的 RNA 加工/剪接。具体而言，已报道了几种 TOP2 α mRNA 剪接变体，它们保留了内含子，并被翻译成缺乏核定位序列的截短 TOP2 α 异构体，随后导致核质分布失调。此外，内含子保留可能导致截短异构体缺乏核定位序列和活性位点酪氨酸 (Tyr805)，而活性位点酪氨酸是形成酶-DNA 共价复合物所必需的，并且在存在 TOP2 α 靶向药物的情况下诱导 DNA 损伤。最终，这些截短的 TOP2 α 异构体导致药物对细胞核中的 TOP2 α 的活性降低并表现出耐药性。因此，对调节 TOP2 α 前 mRNA 的替代 RNA 加工的机制的完整表征可能会产生新的策略来规避获得性耐药性。此外，新型 TOP2 α 剪接变体和截短的 TOP2 α 同工型可用作药物耐药性、预后和/或直接未来 TOP2 α 靶向治疗的生物标志物。
激肽释放酶基因家族变异和过度活动型埃勒斯-丹洛斯综合征
覆盖度在外显子组测序中达到最高，从27.7X到33.6X不等。外显子组的中位覆盖度从14X到100X不等，而基因组测序则从27X到33X不等。从受试者的覆盖度来看，对于外显子组测序，超过58.8%的受试者对所有变异的覆盖度超过10X，对于许多变异，这个值达到了100%。对于15X和20X的覆盖度也是如此，拥有这种覆盖度的受试者比例最低分别为49.9%和35.7%，在很多情况下，这个值达到了100%。对于基因组测序，超过99.1%的受试者对所有变异的覆盖度超过10X，对于许多变异，这个值达到了100%。 15X 和 20X 以上的覆盖率也是如此，具有此类覆盖率的受试者的最低比例分别为 96.0% 和 82.9%，在许多情况下，该值达到 99.3% 和 95.1%。这些来自外显子组和基因组测序的覆盖率统计数据确保了变异调用的高可信度，并强调了我们
糖尿病是由于毒素变体的有毒误折叠而引起的
人类胰岛素基因中的显性突变可能导致胰腺B细胞功能障碍和由于突变蛋白的毒性折叠而导致的麦芽细胞。类似于经典的小鼠模型（Akita小鼠），这种单基因综合征突出了人类B细胞对蛋白质折叠和异常聚集引起的内部抗性应激的敏感性。临床突变直接或间接扰动天然的二二个配对。尽管大多数突变引入或去除半胱氨酸（在任何一种情况下都导致了未配对的残基），而非半胱氨酸相关的突变则可以识别出折叠效率的关键决定因素。对这种突变的研究表明，不仅受到其结构和功能的限制，而且还受到其单链前体对可折叠性受损的敏感性的限制。2013年欧洲生化社会联合会。由Elsevier B.V.保留所有权利。
通过远程相互作用的顺式
摘要解释非编码GWAS变体的功能意义仍然具有挑战性。虽然与细胞类型的特定顺式调节元件（CRE）共定位变体促进了我们的理解，但许多变体仍然无关。在这项研究中，我们提出了Gem-Finder（用于精细发现启动子链接变体的基因组元素映射），这是一个新型的分析框架，该框架整合了转录组，表观基因组（H3K27AC CHIP-SEQ）和染色质相互作用数据。Gem-Finder利用远程染色质相互作用来识别连接特定细胞类型的差异表达基因的CR。当我们将宝石 - 芬德用于内皮分化时，与主要针对细胞类型特异性CRE的常规方法不同，Gem-Finder识别出7.6倍的疾病/性状关联。具体而言，通过整合转录组，表观基因组（尤其是H3K27AC CHIP-SEQ）和内皮分化过程中的远程染色质相互作用，我们确定了与分化特异性基因相关的CRE。我们的丰富分析揭示了53种人类疾病/特征的共同和独特的关联。值得注意的是，其中大多数（68％）以特定于分化的方式表现出独特的关联。血液学特征和神经精神疾病主要与内皮分化的最后阶段有关，而几种复杂的疾病（例如结直肠癌（CRC））与后期意外相关。我们的发现强调了利用远程染色质相互作用以准确识别与疾病相关的CRE在非编码GWAS变体的功能表征中的重要性。