机构名称：
¥ 1.0
摘要 DNA 拓扑异构酶 II α (170 kDa, TOP2 α /170) 诱导增殖细胞中瞬时 DNA 双链断裂，以解决染色体凝聚、复制和分离过程中的 DNA 拓扑纠缠。因此，TOP2 α /170 是抗癌药物的主要靶点，其临床疗效常常因化学耐药性而受到影响。尽管已经确定了许多耐药机制，但人类癌细胞系对 TOP2 α 界面抑制剂/毒药的获得性耐药通常与 Top2 α /170 表达水平的降低有关。我们实验室最近的研究，结合其他研究人员的早期发现，支持以下假设：对 TOP2 α 靶向药物的获得性耐药的主要机制是由于替代的 RNA 加工/剪接。具体而言，已报道了几种 TOP2 α mRNA 剪接变体，它们保留了内含子，并被翻译成缺乏核定位序列的截短 TOP2 α 异构体，随后导致核质分布失调。此外，内含子保留可能导致截短异构体缺乏核定位序列和活性位点酪氨酸 (Tyr805)，而活性位点酪氨酸是形成酶-DNA 共价复合物所必需的，并且在存在 TOP2 α 靶向药物的情况下诱导 DNA 损伤。最终，这些截短的 TOP2 α 异构体导致药物对细胞核中的 TOP2 α 的活性降低并表现出耐药性。因此，对调节 TOP2 α 前 mRNA 的替代 RNA 加工的机制的完整表征可能会产生新的策略来规避获得性耐药性。此外，新型 TOP2 α 剪接变体和截短的 TOP2 α 同工型可用作药物耐药性、预后和/或直接未来 TOP2 α 靶向治疗的生物标志物。
DNA 拓扑异构酶 IIα 剪接变体对获得性的影响...
主要关键词
相关文件推荐
