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World File Search System光感受器
带视频率的视网膜电子纸45,000像素每英寸
摘要：随着对沉浸式体验的需求的增长，显示器的大小和更高的分辨率越来越接近眼睛。但是，缩小像素发射器降低了强度，使其更难感知。电子纸利用环境光进行可见性，无论像素大小如何，都可以保持光学对比度，但无法实现高分辨率。我们显示了由WO 3纳米散件组成的大小至〜560 nm的电气可调节元像素，当显示大小与瞳孔直径匹配时，可以在视网膜上进行一对一的像素 - 示波器映射，我们将其称为视网膜电子纸。我们的技术还支持视频显示（25 Hz），高反射率（〜80％）和光学对比度（〜50％），这将有助于创建最终的虚拟现实显示。主要文本：从电影屏幕和电视到智能手机以及虚拟现实（VR）耳机，显示器逐渐越来越靠近人眼，具有较小的尺寸和更高的分辨率。随着展示技术的进步，出现了一个基本问题：显示大小和分辨率的最终限制是什么？如图1a，为了获得最沉浸和最佳的视觉体验，该显示应与人瞳孔的尺寸紧密匹配，每个像素与视网膜中的光感受器单元相对应。人类视网膜包含约1.2亿光感受器细胞。假设瞳孔直径为8毫米，理想的像素大小为〜650 nm，导致分辨率约为每英寸40,000像素（PPI）。随着像素尺寸收缩，主流发射显示器正在接近其物理极限。这个理论像素大小接近人眼的分辨率极限，代表了显示技术的最终边界，我们将其命名为“视网膜”显示。较小的像素尺寸降低了发射极尺寸，从而导致亮度显着下降，从而使它们越来越难以通过肉眼感知（1，2）。当前，市售的智能手机显示像素通常约为60×60μm²（〜450 ppi），比最终视网膜显示所需的理论尺寸大约10,000倍。已经在这个规模上，肉眼很难感知，尤其是在
遗传感光受体变性为基础的分子机制作为治疗干预的靶标
色素性视网膜炎（RP）是一种视网膜变性的一种形式，其特征是杆光感受器的一级变性，然后是次级锥体损失，导致视力障碍和最终的失明。这是一种罕见的疾病，有多种基因和高遗传异质性的突变。挑战性的努力是表征疾病进展过程中感光细胞死亡的分子机制。已经鉴定出某些细胞死亡途径，并包括在几种神经退行性疾病中发现的应激事件，例如氧化应激，炎症，钙不平衡和内质网应激。其他细胞死亡机制似乎与感光细胞（例如CGMP和代谢变化）更为相关。在这里，我们回顾了RP突变体视网膜中特征的一些细胞死亡途径，并讨论针对导致感光细胞衰减的分子结局的治疗方法的临床前研究。
叙述性综述-年龄相关性黄斑变性的药物输送
晚期 AMD 可分为两种亚型：晚期干性 AMD [称为地图样萎缩 (GA)] 和新生血管性（“湿性”）AMD (nAMD)。GA 是由上述机制导致的光感受器和视网膜色素上皮 (RPE) 细胞进行性、不可逆性丧失所致 (11)。湿性 AMD 被认为是由脉络膜中的异常血管生长到正常无血管的视网膜下层和 RPE 下层引起的，这一过程称为脉络膜新生血管 (CNV) (3,5)。CNV 被认为是视网膜黄斑硬化症积聚、RPE 脉络膜血液供应中断以及诱导血管生成信号蛋白表达的缺氧条件等多种因素共同作用的结果 (5)。如果不治疗，nAMD 会导致视网膜渗出、黄斑下出血和视网膜下纤维化，从而严重损害视力。
评估心脏淀粉样变性临床途径的实施：现实世界经验
USH2A突变是常染色体隐性视网膜炎色素（RP）和Usher综合征的常见原因，目前尚无批准的治疗方法。基因增强是治疗许多遗传性视网膜疾病的宝贵治疗策略；然而，常规的腺相关病毒（AAV）基因疗法无法容纳超过4.7 kb的cDNA，例如15.6 kb-kb--kb-long-long ush2a编码序列。在本研究中，我们采用了一种替代策略来成功产生支架/矩阵附着区域（S/MAR）DNA质粒载体，其中包含全长人类USH2A编码顺序，GFP记者基因，以及一个泛质启动子（CMV或CAG）（CMV或CAG），达到了大约23 kB的大小。除了在一个细胞阶段与载体显微注射，我们还评估了转染的HEK293细胞和USH2A患者衍生的皮肤纤维细胞中的载体。ps/mar-ush2a载体通过恢复usherin的患者纤维细胞中持续的转基因表达。在USH2A U507 U507斑马鱼的光感受器中拯救了usher 2复合物定位，并在光疗细胞中检测到了十二个月的GFP表达。 据我们所知，这是第一个报道的向量，可用于用功能救援表达全长Usherin。 S/MAR DNA载体已显示出有望作为一种新型的非病毒视网膜基因疗法，需要进一步的转化发展。在USH2A U507 U507斑马鱼的光感受器中拯救了usher 2复合物定位，并在光疗细胞中检测到了十二个月的GFP表达。据我们所知，这是第一个报道的向量，可用于用功能救援表达全长Usherin。 S/MAR DNA载体已显示出有望作为一种新型的非病毒视网膜基因疗法，需要进一步的转化发展。据我们所知，这是第一个报道的向量，可用于用功能救援表达全长Usherin。S/MAR DNA载体已显示出有望作为一种新型的非病毒视网膜基因疗法，需要进一步的转化发展。
遗传性视网膜疾病和视网膜类器官作为遗传性视网膜疾病研究的临床前细胞模型
摘要：遗传性视网膜疾病 (IRD) 是一大类遗传和临床上不同的致盲眼部疾病，可导致渐进性和不可逆的光感受器退化和视力丧失。迄今为止，尚未发现治愈方法，尽管近年来在治疗特定 IRD 方面取得了进展。为了加速治疗方法的发现，视网膜类器官提供了一种理想的人类 IRD 模型。本综述旨在介绍视网膜类器官的发展背景和对人类视网膜体外研究以及人类视网膜发生和视网膜病理的重要性。从那里，我们探索 IRD 背景下的视网膜病理和 IRD 治疗发现的当前前景。我们讨论了视网膜类器官在这种情况下的实用性（作为 IRD 的患者来源细胞模型），以准确了解特定 IRD 致病变异背后的发病机制和潜在机制。最后，我们讨论了视网膜类器官在现在和未来 IRD 治疗发现中的重要性和前景。
在患有年龄相关性黄斑变性的患者的 iPSC-RPE 中测试线粒体靶向药物
摘要：老年性黄斑变性 (AMD) 是老年人失明的主要原因。萎缩性或“干性”AMD 是由视网膜色素上皮 (RPE) 和光感受器的损失引起的，约占所有 AMD 患者的 80%，目前尚无普遍有效的治疗方法。先前的研究为线粒体功能障碍与 AMD 病理学的关系提供了证据。本研究使用来自五名 AMD 患者的诱导性多能干细胞 (iPSC) RPE 来测试三种药物（AICAR（5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸）、二甲双胍、海藻糖）的疗效，这三种药物针对维持最佳线粒体功能的关键过程。患者的 iPSC-RPE 系用于概念验证药物筛选，利用急性和长期药物暴露后 RPE 线粒体功能的分析。结果显示，不同患者细胞系的药物反应存在相当大的差异，支持了采用个性化医疗方法治疗 AMD 的必要性。此外，我们的研究结果证明了使用 AMD 患者的 iPSC-RPE 制定个性化药物治疗方案的可行性，并为未来的 AMD 临床管理提供了路线图。
遗传性视网膜疾病的基因治疗
遗传性视网膜疾病 (IRD) 是一组异质性罕见眼病，通常由单基因突变引起，被认为是基因治疗的热门靶点。在 RPE65 突变导致的莱伯氏先天性黑蒙的 IRD 基因替代疗法获批后，国际上展开了密集的研究，以确定一系列 IRD 的最佳基因治疗方法，目前许多方法正在进行临床试验。在本综述中，我们探讨了 IRD 带来的治疗挑战，并回顾了可能适用于不同 IRD 突变子集的当前和未来方法。重点放在五种不同的基因治疗方法上，这些方法有可能治疗全谱 IRD：1）使用腺相关病毒（AAV）和非病毒递送载体进行基因替换，2）通过 CRISPR/Cas9 系统进行基因组编辑，3）通过内源性和外源性 ADAR 进行 RNA 编辑，4）使用反义寡核苷酸进行 mRNA 靶向以进行基因敲除和剪接修饰，以及 5）光遗传学方法，旨在通过设计其他视网膜细胞类型使其具有光转导能力来取代天然视网膜光感受器的功能。
视网膜原发性纤毛及其在视网膜神经退行性疾病中的功能障碍：超越纤毛病
抽象的原发性纤毛是从细胞膜延伸的感觉细胞器，并且在各种细胞类型中发现。纤毛具有大量的重要组成部分，可以检测和传播几种信号通路，包括Wnt和SHH。反过来，纤毛生成和纤毛长度的调节受各种因素的影响，包括自噬，肌动蛋白细胞骨架的组织以及纤毛内部的信号传导。不规则性导致一系列称为纤毛病的临床表现。大多数纤毛病患者的视网膜变性率很高。最常见的理论是，视网膜变性主要是由视网膜感受器中的功能和发育问题引起的。迄今为止尚未探索其他纤毛视网膜细胞类型对视网膜变性的贡献。在这篇综述中，我们研究了各种视网膜细胞类型中原发性纤毛的发生及其在病理学中的特征。此外，我们探讨了针对纤毛病的潜在治疗方法。通过参与这项工作，我们提出了新的想法，这些思想阐明了创新的概念，以对视网膜纤毛病的未来研究和治疗。关键词视网膜纤毛病，视网膜炎色素炎，视网膜营养不良，光感受器，RGC细胞，遗传失明
通过 CRISPR / Cas9D10A 切口酶生成两种 Nr2e3 小鼠模型的数据
NR2E3 编码一个孤儿核受体，该受体在光感受器中起转录激活剂和抑制剂的双重功能，是视锥细胞命运抑制以及视杆细胞分化和体内平衡所必需的。该基因突变会导致色素性视网膜炎 (RP)、增强型 S 视锥综合征 (ESCS) 和 Goldmann-Favre 综合征 (GFS)。据报道，一种 Nr2e3 异构体包含所有 8 个外显子，第二种 — 以前未报道 — 较短的异构体仅跨越前 7 个外显子，其功能仍然未知。在这篇数据文章中，我们通过使用 CRISPR/Cas9-D10A 切口酶靶向 Nr2e3 的外显子 8 设计并生成了两种新型小鼠模型，以剖析这两种异构体在 Nr2e3 功能中的作用并阐明 NR2E3 突变引起的不同疾病机制。这种策略产生了几个经过修饰的等位基因，改变了最后一个外显子的编码序列，从而影响了转录因子的功能域。等位基因 27 是 27 bp 的框内缺失，消除了二聚化域，而等位基因 E8（外显子 8 的完全缺失）只产生了缺乏二聚化和抑制域的短同种型。两者的形态和功能改变
基于药物再利用的联合治疗在临床前视网膜病变模型中表现出与突变无关的疗效
遗传性视网膜病变是一种毁灭性疾病，在大多数情况下缺乏治疗选择。由于此类疾病中发现的突变种类繁多，因此无论潜在的遗传病变如何，减轻病理生理的疾病修饰疗法都是可取的。我们测试了一种基于系统药理学的策略，该策略通过 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 调节抑制细胞内 cAMP 和 Ca2+ 活性，使用坦索罗辛、美托洛尔和溴隐亭共同给药。该治疗改善了 Pde6 β rd10 和 RhoP23H/WT 视网膜色素变性小鼠的视锥光感受器功能并减缓了退化。在 PDE6A-/- 狗中，经过 7 个月的药物输注后，视锥变性得到适度缓解。该治疗还改善了 Leber 先天性黑蒙 Rpe65-/- 小鼠模型中的视杆通路功能，但不能防止视锥变性。 RNA 测序分析表明，接受药物治疗的 Rpe65-/- 和 rd10 小鼠的代谢功能得到改善。我们的数据表明，通过多种受体作用改变第二信使水平的儿茶酚胺能 GPCR 药物组合可提供一种潜在的改善视网膜变性的疾病疗法。