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适合Duchenne肌肉营养不良症的合适动物模型
引言Duchenne肌营养不良症（DMD）是由编码细胞内蛋白质肌营养不良蛋白的基因突变引起的，是一种严重的X染色体染色体连接疾病，其特征是渐进的肌肉无力和变性。除了特征良好的骨骼肌病理学外，DMD还与相关的心脏并发症有关（Shirokova和Niggli，2013； Spurney，2011）。在其中，心律不齐和扩张的心肌病的发展极大地有助于与该疾病伴随的发病率和死亡率。在DMD背景下，导致心脏并发症的机制在很大程度上未知，这增加了对DMD动物模型的基础研究工作的需求。在使用的DMD动物模型中（McGreevy等，2015； Wells，2018），MDX小鼠是最著名的，最广泛使用的。它在鼠DMD基因的外显子23中具有过早的停止突变，因此未能翻译功能性全长肌营养不良蛋白（Sicinski等，1989）。尽管MDX小鼠是DMD的有用的遗传和生化模型，但仅部分模仿了人类疾病。因此，与DMD患者相比，MDX小鼠的寿命略有缩短，并且没有显示出明显的肌肉营养不良症状（Grady等，1997； Gutpell等，2015）。此外，MDX小鼠的心脏异常仅出现晚期（Quinlan等，2004），与DMD患者发生的心肌病相比是温和的（Grady等，1997; Janssen等，2005）。这质疑该动物模型研究心脏病表型的适用性。2014年，Larcher及其同事使用转录激活剂样效应子核酸酶靶向DMD基因的外显子23的发展肌营养不良蛋白缺陷型大鼠的发展（Larcher等，2014）。在这些DMD MDX大鼠中，心肌受坏死和纤维化的影响，并显示出进行性扩张性心肌病的迹象。超声心动图显示出明显的同心重塑和舒张功能的改变。基于这些发现，作者认为，DMD MDX大鼠中心脏病表型在DMD患者中观察到的，并且该动物模型可能适用于临床前DMD研究（Larcher等，2014）。该研究的弱点 - 实际关注骨骼肌肉 - 是DMD MDX大鼠的心脏病表型没有详细表征。例如，超声心动图仅对3个月大但不老的大鼠进行。此外，作者（Larcher等人，2014年）没有研究可能发生的血管并发症，例如增强的动脉僵硬度（Ryan等，2017）和内皮细胞（EC）功能障碍（Miike等，1987），这也可能有助于DMD患者的心脏病概念型的发展。最后，在细胞水平上的功能研究（即dmd MDX心肌细胞）尚未进行。考虑到缺乏证据，本研究的目的是提供处理编辑器的详细表征：Monica J.正义获得了2020年10月8日； 2020年12月23日接受
药物预防骨肉瘤动物模型中手术加速的转移
摘要背景：骨肉瘤是一种高度转移性的原发性骨肿瘤，主要影响青少年和年轻人。骨肉瘤的主要治疗方法是切除原发肿瘤。然而，手术切除本身与促进肿瘤生长和转移有关，这种效应被称为手术加速转移。导致手术加速转移的潜在机制仍不清楚，但巨噬细胞功能的促肿瘤发生改变已被证实与此有关。方法：使用 K7M2-BALB/c 同系小鼠骨肉瘤模型研究手术对转移、巨噬细胞表型和总体生存的影响。利用吉非替尼（一种受体相互作用蛋白激酶 2 抑制剂，先前已证明可促进抗肿瘤巨噬细胞表型）研究了手术加速转移的药物预防。结果：手术切除原发肿瘤导致肺转移表面结节、总体转移负担和微转移灶数量增加。这种术后转移增强与肺内巨噬细胞表型转变为更有利于肿瘤的状态有关。吉非替尼治疗可防止巨噬细胞表型发生肿瘤支持性改变，从而减少转移。切除原发肿瘤并联合吉非替尼治疗可提高中位生存期和总生存期。结论：手术加速转移部分由巨噬细胞表型发生肿瘤支持性改变所介导。可在围手术期使用靶向药物疗法来防止巨噬细胞表型发生肿瘤支持性改变，以减轻手术加速转移并提高手术的治疗效果。
线性预测方法分离帕金森病动物模型中的场电位
帕金森病 (PD) 会导致运动和认知障碍。PD 可能导致皮层和皮层下大脑活动的深刻变化，这可以通过脑电图或颅内局部场电位 (LFP) 记录来测量。此类信号可以自适应地指导深部脑刺激 (DBS) 作为 PD 治疗的一部分。但是，自适应 DBS 需要根据实时监测和分析来识别神经元活动的触发因素。当前的方法并不总能识别与 PD 相关的信号，并且可能会造成延迟。我们测试了一种基于线性预测编码 (LPC) 的替代方法，该方法将自回归 (AR) 模型拟合到时间序列数据。这些 AR 模型的参数可以通过快速算法实时计算。我们比较了多巴胺耗竭的 PD 动物模型中纹状体的 LFP，这些模型中有无多巴胺前体左旋多巴存在，左旋多巴用于治疗 PD 的运动症状。我们表明，在多巴胺耗竭的小鼠中，仅通过 1 kHz 的 LFP 采样 1 分钟获得的以单个 LPC 参数为特征的一阶 AR 模型可以区分左旋多巴治疗小鼠和盐水治疗小鼠，并且优于当前方法。这表明 LPC 可能有助于实时在线分析神经信号以指导 DBS，并可能有助于基于 DBS 的 PD 治疗。
动物模型在药物开发中的（误导性）作用
版权所有 © 2024 Hartung。这是一篇开放获取的文章，根据知识共享署名许可 (CC BY) 条款分发。允许在其他论坛使用、分发或复制，只要注明原作者和版权所有者并引用本期刊的原始出版物，符合公认的学术惯例。禁止不符合这些条款的使用、分发或复制。缩写：人工智能 (AI)，计算机程序（机器学习工具），执行通常需要人类智能的任务；流失是指候选药物在临床开发过程中经历的高失败率。有偏见的结果报告，发表有效果比没有效果更容易：这是科学文献中偏见的一个典型例子；重磅炸弹药物是一种药品，为销售它的公司创造每年 10 亿美元或以上的销售额；药物靶点 ，它本质上是人体内与药物相互作用产生治疗效果的分子； 欧洲化妆品试验禁令 ，欧盟自 2003 年起立法禁止动物试验，并通过营销禁令强制执行，适用于成品化妆品、含有接受替代品的动物测试成分的产品（2004 年后）、急性和局部（眼睛和皮肤）测试（2009 年后）以及所有其他危害（2013 年后）； 仿制药 ，仿制药是一种在剂型、安全性、强度、给药途径、质量、性能特征和预期用途上与已经上市的品牌药相同的药物； 危害 ，物质的不良影响； 高通量筛选 (HTS) ，一种用于科学发现的方法，特别是在药物发现、生物学、材料科学和化学领域。它涉及使用自动化设备快速测试数千到数百万个样本的生物活性或化学反应；免疫抑制药物，用于阻止移植排斥或自身免疫性疾病的药物；先导化合物优化，即对筛选出的初始命中化合物的化学变体进行迭代合成和测试的过程，以提高效力、选择性和类药特性，并开发优化的先导分子作为临床开发的强有力最终候选物；LD50，即半数致死量，是一种通过50%的大鼠死亡的剂量来比较物质毒性潜力的方法；纳米粒子，定义为直径在1至100纳米（nm）范围内的物质粒子；由于它们的表面积与体积比高，它们可以表现出与块体材料明显不同的物理和化学特性；组学技术，同时测量尽可能多的活性基因（转录组学）、蛋白质（蛋白质组学）或代谢物（代谢组学）的变化；REACH计划，《化学品注册、评估、授权和限制》的首字母缩写，是欧盟的一项综合性法规，旨在确保高水平地保护人类健康和环境免受化学品带来的风险。该法规于 2007 年 6 月 1 日颁布；可重复性危机，也称为复制危机，指的是人们越来越担心许多科学研究的结果难以或无法复制；选择性分析，又称亚组分析，侧重于部分数据，而忽略整体结果，以获得显著结果。这是不可重复结果的常见来源；致畸作用，导致出生缺陷。
啮齿动物模型中的饮食诱导的代谢综合征
快速看一群人表明，我们许多人的体重过多。肥胖症的患病率在发达国家处于流行性水平，肥胖可能是其他疾病的根本原因或前体的根本原因，例如胰岛素抵抗，血液脂质异常（高甘油酸酯血症和降低的高密度脂蛋白胆固醇），以及高血压（高血压）。“代谢综合征”（MS）一词用于描述这些疾病的同时出现，而患有MS的人的2型脱发，心血管疾病，癌症和非酒精性脂肪肝病的风险增加。据估计，具有MS的人每年在治疗上花费超过4000美元，并且更糟的是，即使在肥胖儿童中，MS的患病率也以惊人的速度增长。像许多疾病一样，发展MS的风险将取决于一个人的基因及其环境的相互作用。由于在过去的几十年中，基因组成或人口的基因型没有改变，因此我们必须将环境视为在这段时间内代谢疾病增加的主要原因。可以肯定的是，减少的每日体育锻炼（消耗少的卡路里）起着重要的因果作用。研究表明，增加的运动可以改善甚至扭转构成MS的疾病的进展。在能量平衡方程的另一侧是我们吃的食物。从进化的角度来看，有人认为肥胖和其他“过量疾病”实际上是吃太多卡路里的自然结果。在进化过程中，因为食物供应
非哺乳动物模型生物的心脏发展和再生
心血管疾病是对人类健康的严重威胁，是全球死亡率的主要原因。近年来，在理解心脏形成和发育方面取得了令人兴奋的进步，使心脏生物学家能够在治疗性心脏再生领域取得显着进步。我们对心脏发育和再生的大部分理解，包括基因和信号途径，都是由非哺乳动物模型生物（例如水果质量，鱼类，青蛙和鸡肉）的开拓性作品驱动的。与哺乳动物模型相比，非哺乳动物模型生物在高通量应用中具有特殊优势，例如疾病建模，药物发现和心脏毒性筛查。心血管疾病的基因工程动物提供了研究发病机理的分子和细胞机制并评估治疗策略的有价值的工具。已经建立了大量的先天性心脏病（CHD）非哺乳动物模型，并测试了涉及疾病的基因和信号通路。在这里，我们回顾了这些模型所揭示的心脏发展和再生的机制，突出了非哺乳动物模型作为心脏研究工具的优势。这些动物模型的知识将促进治疗发现，并最终加速转化医学。
在新生儿非人类灵长类动物模型中剖析对SARS-COV-2免疫的案例研究
大多数儿童比成年人对冠状病毒诱导的2019年疾病（COVID-19）的影响不大，因此更难逐步研究。在这里，我们对血液和粘膜组织中严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）感染的早期免疫反应提供了新生儿非人类灵长类动物（NHP）的深度分析。此外，我们还提供了与SARS-COV-2感染的成人NHP的比较。与在大多数情况下发生中度肺部病变的成年NHP相比，新生儿的感染导致了轻度疾病。在与病毒RNA负荷增加的同时，我们观察到了血液中早期先天反应的发展，如RNA测序，流量细胞术和细胞因子纵向数据分析所证明。此反应包括存在抗病毒IFN基因特征，持续且持久的NKT细胞群，平衡的外周和粘膜IFN-G /IL-10细胞因子反应以及伴有抗SARS-COV-2抗体反应的B细胞的增加。病毒动力学和免疫反应与咽粘膜和直肠粘膜中微生物群体组成的变化一致。在母亲中，尽管与SARS-COV-2暴露的新生儿非常紧密接触，但病毒RNA载荷接近定量限制。这项试验研究表明，新生儿NHP是小儿SARS-COV-2感染的相关模型，可以洞悉婴儿抗SARS-COV-2免疫反应的早期步骤。
动物模型中的面部处理：对自闭症谱系障碍的影响
处理面部特征对于识别社会伙伴（猎物、捕食者或同类）以及识别和准确解读情绪表达至关重要。人类和非人类灵长类动物的大量研究提供了证据，支持检测面部特征的内在机制的概念。这些机制支持独立于先前经验的面部表征，并且对于社交和语言领域的后续发展至关重要。此外，面部处理缺陷是自闭症谱系障碍的可靠生物标志物，出现较早且与症状严重程度相关。然而，面部处理不仅是人类的特权：其他物种也表现出非凡的面部检测能力。在这篇综述中，我们概述了当前关于脊椎动物模型中面部检测的文献，这些文献可能与自闭症研究有关。
Takotsubo综合征的动物模型：将缝隙桥接到人类状况
建模人类疾病是揭示基本机制和病理生理学基础的关键工具。takotsubo综合征（TS），一种类似于心肌梗塞的心力衰竭的急性形式，表现为心室的可逆区域壁运动异常（RWMA）。尽管与心肌梗塞的死亡率和临床相似性，但TS病因仍然难以捉摸，压力和儿茶酚胺扮演着核心角色。本综述深入研究了当前的TS动物模型，旨在评估其复制关键临床特征并确定局限性的能力。对已发表的动物模型的深入评估揭示了研究之间TS定义的差异。我们注意到，儿茶酚胺诱导的模型，尤其是在啮齿动物中的大量患病率。尽管这些模型阐明了TS，但仍有可能进行修复。TS研究中的转化成功取决于与人类TS特征保持一致并展示包括瞬态RWMA的关键特征的模型。动物模型，以进行适当解释的应用触发器的各种系统变化。本综述是研究人员的指南，主张严格的TS模型标准并提高转化有效性。
创伤后应激障碍动物模型中的钾通道：机械和治疗意义
频道，导致兴奋性和超极化降低。当代分类基于其亚基组成，跨膜域的数量和功能特性，识别K +通道的三到五个亚型的任何地方。四个最广泛认识的亚型是：（a）电压门控k通道（k v），（b）钙（Ca ++）激活的K通道（k CA），（c）内部矫正K通道（K IR）和（d）两孔域K通道（k 2p）。除此之外，还有一些由特定分子激活的配体K通道，例如环状核苷酸（Kuang等，2015）。k +通道在几个大脑区域都高度表达，包括额叶皮层，基底神经节，海马和杏仁核，在那里它们影响神经元填充，发射器释放和神经可塑性。涉及大脑中K +通道相关突变的孟德尔疾病与发育延迟，癫痫和症状有关，表明焦虑，多动症和自闭症谱系障碍（Alam等，2023）。这使研究人员研究了K +通道功能对非芒德尔精神病综合症的可能贡献。此类研究发现了精神分裂症，抑郁症和自闭症谱系障碍中K +通道活性改变的可能证据。这增加了旨在调节这些通道功能的新型治疗方法的可能性（Vukadinovic和Rosenzweig，2012; Cheng等，2021; Meshkat等，2024）。最近的研究强调了K +通道在与焦虑和恐惧相关的过程中的重要性。在动物模型中，已经发现K V通道在恐惧条件和类似焦虑的行为中起着关键作用（Stubbendor Q.等，2023； Page and Coutellier，2024）。在人类中，编码K V和K IR通道亚基的基因中的多态性与青年人的焦虑症脆弱性有关（Thapaliya等，2023）。本文研究了最近的翻译证据，暗示了创伤后应激障碍发病机理中K +通道功能的变化。