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在生物学，有针对性的合成和常规合成DMARD治疗下，类风湿关节炎患者患疱疹带状疱疹（带状疱疹）的风险：来自德国兔子的数据
在类风湿关节炎的患者中，在接受常规合成（CS），靶向合成（TS）或生物学（B）疾病 - 修饰抗炎药（DMARDS）治疗的类风湿关节炎患者中，将疱疹带状疱疹（Hz）（Hz）（Hz）（Hz）（Hz）（也称为木瓦）进行抽象目标。方法从2007年至2020年10月，前瞻性地招募了患者。报告的Hz事件被分配给正在进行的治疗或在HZ事件发生前1个月内终止的治疗。每1000名患者年（PY）计算了Hz的暴露调整事件率（EAR），并计算出95％CIS的HRS。逆概率权重（IPW）用于通过指示进行混杂调整。分析了13名991例患者（62 958 PY）的结果数据，533例患者报告了559例Hz事件。The EAER of HZ was highest for tsDMARDs (21.5, 95% CI 16.4 to 27.9), followed by B cell targeted therapy (10.3, 95% CI 8.0 to 13.0), monoclonal antitumour necrosis factor (anti-TNF) antibodies (9.3, 95% CI 7.7 to 11.2), interleukin 6 inhibitors (8.8, 95％CI 6.9至11.0），可溶性TNF受体融合蛋白（8.6，95％CI 6.8至10.8），T细胞共刺激调节剂（8.4，95％CI 5.9至11.8）和CSDMARDS（7.1，95％CI 6.0至8.3）。对年龄，性别和糖皮质激素进行了调整，并用IPW，TSDMARD（HR 3.66，95％CI 2.38至5.63），单克隆抗TNF抗体（HR 1.63，1.63，95％CI 1.17至2.28）和B细胞目标治疗（HR较高2.45％CI）（HR 1.5％CI，HR 1.63，95％CI 1.5％，95％）与CSDMARDS。结论我们的结果为与CSDMARDS相比，与TSDMARDS相关的Hz风险增加了3.6倍，Hz风险增加了3.6倍。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究 IM-T9P1-ASO 在肿瘤中的药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1-ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
细胞疗法
最受过临床试验的细胞，间充质基质细胞（MSC）现在已知主要通过包括外泌体的旁分泌分泌发挥其治疗活性。为了减轻对MSC外泌体制备的可伸缩性和可重复性的潜在调节问题，使用高度表征的MYC降低的单克隆细胞系产生MSC外泌体。这些细胞不会在无胸腺裸鼠或表现出与锚固无关的生长中形成肿瘤，并且它们的外泌体不携带MYC蛋白或促进肿瘤生长。与腹膜内注射不同，MSC在IMQ诱导的牛皮癣的小鼠模型中的局部应用减轻了白介素（IL）-17，IL-23和末端组合复合物，C5B9在牛皮乳肌皮中。应用于人类皮肤外植体时，从共价标记的荧光MSC外泌体的荧光渗透并持续在角质层中，大约24小时，而从角质层中忽略不计，将其从角膜层中忽略不计。作为牛皮癣的角膜层的特征在于活化的补充和Munro微鳞片，我们假设局部施用的外泌体渗透到牛皮癣的角膜层以抑制C5B9补体通过CD59抑制CD59，并且这种抑制作用抑制了中性粒细胞粒细胞的IL IL-17。与此相一致，我们证明了C5B9在纯化的人类嗜中性粒细胞诱导的IL-17分泌上的组装，MSC外泌体使这种诱导构成了这种诱导，这又被中和中和的抗CD 59抗体所消除。因此，我们确定了通过局部应用外泌体缓解银屑病IL-17的作用机理。由Elsevier Inc.出版©2023国际细胞和基因治疗学会。这是CC BY-NC-ND许可（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章
抗蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）抗体的鉴定和验证是全身性硬化的新生物标志物（SSC）
抽象目标急性前葡萄膜炎（“葡萄膜炎”）是一种常见的轴向脊椎关节炎（AXSPA）骨骼外骨骼外表现。白介素（IL）-17与其发病机理有关，但是，在葡萄膜炎管理中抑制IL-17A的证据相互矛盾。我们报告了接受Bimekizumab（BKZ）的患者的葡萄膜炎发病率的合并分析，这是一种单克隆IgG1抗体，从2B/3阶段试验中选择性地抑制IL-17F，除IL-17A外，还可以抑制IL-17F。方法数据，为移动1（NCT03928704；非放射线学AXSPA），并进行移动2（NCT03928743;放射线学AXSPA）试验。数据分别汇总了在BE移动试验中至少使用一个BKZ剂量的患者及其持续的开放标签扩展（OLE; NCT04436640）的数据，以及2B期Be Agile试验（NCT02963506;放射线摄影型AXSPA）及其正在进行的OLE（NCT033555555573）。葡萄膜炎率和暴露调整后的发病率（EAIR）/100患者年（PYS）。Results In the BE MOBILE 1 and 2 double-blind treatment period, 0.6% (2/349) of patients receiving BKZ experienced uveitis vs 4.6% (11/237) receiving placebo (nominal p=0.001; EAIR (95% CI): 1.8/100 PYs (0.2 to 6.7) vs 15.4/100 PYs (95% CI 7.7 to 27.5)).在葡萄膜炎史的患者中，接受BKZ的患者较低（6.2/100 PYS（95％CI 0.2至34.8）; 1.9％）vs安慰剂（70.4/100 PYS（95％CI 32.2至133.7）； 20.0％； 20.0％；名义P = 0.004）。在2b/3阶段池中（n = 848; BKZ暴露：2034.4 PYS），EAIR保持较低（1.2/100 PYS（95％CI 0.8至1.8））。结论Bimekizumab是一种双IL-17A/F抑制剂，可能对AXSPA患者赋予葡萄膜炎的保护作用。
组成部分：第三级标题：emicizumab用于治疗血友病患者A具有VIII因子抑制剂日期：2023年3月（
血友病A是由于X连锁隐性突变引起的凝结因子VIII缺乏引起的一种罕见的遗传性出血障碍。血友病的患病率为17.1例每10万名男性，所有血液中的所有严重程度为A.在南非，据报道有2419例血友病患者，其中2021名患者被诊断为血友病A [1]。血友病A是通过确认VIII缺乏症的诊断，临床表现取决于VIII因子水平，取决于疾病的严重程度（严重，中度或轻度）。存在VIII因子抗体（抑制剂）是血友病A的主要并发症，不幸的是，在大约30％的血友病患者中，VIII替代因子无效。[2]南非严重血友病A抑制剂患者的当前护理标准是治疗出血，因为它们绕过绕过剂，例如活化因子VIIA（NOVO7®）或活化的凝血酶原络合物浓缩液（FEIBA®）。这些药物很昂贵，未接受预防的患者可能会增加与出血有关的发病率的风险，因此国际准则建议预防治疗，以减少患有和无抑制剂的严重血液友善患者的出血频率[2]。emicizumab已在全球范围内被批准为具有和没有抑制剂的血友病患者的非替代疗法。它是皮下给药的，可以每周，每周或每月服用。研究问题：这是一种皮下施用的单克隆双特异性因子IXA和X定向抗体，它使其可以桥接激活的因子IX和因子X，这是在凝结级联反应中通常由活化因子VIII扮演的作用。在南非，Emicizumab进行了常规预防，以防止出血或降低因因子VIII抑制剂而患有血友病A（先天性因子VIII缺陷）患者的出血发作频率。没有关于≤1岁的婴儿的数据，1-2岁儿童的数据有限。建议的剂量为每周的前4周一次为3mg/kg，然后每周一次为1.5 mg/kg（以皮下注射为止）。[3]本综述旨在评估emicizumab的安全性和功效，与患有抑制剂的严重血友病患者的治疗中的护理标准相比。
TLR9 和 PD-L1 双重靶向释放树突状细胞以诱导持久的抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管免疫检查点抑制剂已成为临床肿瘤学的突破，但这些疗法未能在相当一部分患者中产生持久的反应。这种缺乏长期疗效的原因可能是预先存在的连接先天免疫和适应性免疫的网络较差。在这里，我们提出了一种基于反义寡核苷酸 (ASO) 的策略，该策略双重靶向 Toll 样受体 9 (TLR9) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1)，旨在克服对抗 PD-L1 单克隆疗法的耐药性。 方法 我们设计了一种高亲和力免疫调节 IM-TLR9：PD-L1-ASO 反义寡核苷酸（以下简称 IM-T9P1-ASO），靶向小鼠 PD-L1 信使 RNA 并激活 TLR9。然后，我们进行了体外和体内研究，以验证 IM-T9P1-ASO 在肿瘤和引流淋巴结中的活性、功效和生物学效应。我们还进行了活体成像，以研究肿瘤中的 IM-T9P1- ASO 药代动力学。结果 IM-T9P1-ASO 疗法与 PD-L1 抗体疗法不同，可在多种小鼠癌症模型中产生持久的抗肿瘤反应。从机制上讲，IM-T9P1-ASO 激活了肿瘤相关树突状细胞 (DC) 的状态，本文称为 DC3，它们具有强大的抗肿瘤潜力但表达 PD-L1 检查点。IM-T9P1- ASO 有两个作用：它通过与 TLR9 结合触发 DC3 的扩增并下调 PD-L1，从而释放 DC3 的抗肿瘤功能。这种双重作用导致 T 细胞排斥肿瘤。 IM-T9P1-ASO 的抗肿瘤功效取决于 DC3 产生的抗肿瘤细胞因子白细胞介素 12 (IL-12) 和 DC 发育所需的转录因子 Batf3。结论通过同时靶向 TLR9 和 PD-L1，IM-T9P1-ASO 通过 DC 激活放大抗肿瘤反应，从而在小鼠中产生持续的治疗效果。通过强调小鼠和人类 DC 之间的差异和相似之处，本研究可用于为癌症患者制定类似的治疗策略。
Tau 靶向抗体疗法：太晚了、错误的表位还是错误的靶标？
参考文献 (1) Golbe, LI 和 Ohman-Strickland, PA 进行性核上性麻痹的临床评定量表。Brain 130, 1552-1565 (2007)。 (2) Dam, T. 等人。单克隆抗 tau 抗体 Gosuranemab 在进行性核上性麻痹中的安全性和有效性：PASSPORT 试验。Nat Medicine X, XX (2021)。 (3) Hoglinger, GU 等人。tilavonemab 在进行性核上性麻痹中的安全性和有效性：一项 2 期随机安慰剂对照试验。Lancet Neurology 20, 182-192 (2021)。 (4) Jadhav, S. 等人。tau 治疗策略概述。Acta Neuropathol Commun. 7, 22 (2019)。 (5) Sopko, R. 等人。 gosuranemab 表征 tau 结合。Neurobiol Dis。146, 105120 (2020)。(6) Yanamandra, K., 等人。抗 tau 抗体可降低不溶性 tau 并减少脑萎缩。Ann Clin Transl Neurol。2, 278-288 (2015)。(7) Kim, B., 等人。Tau 免疫疗法与 FTLD-tau 中的神经胶质反应有关。Acta Neuropathol。doi:10.1007/s00401-021-02318-y。提前在线 (2021)。(8) Jabbari, E., 等人。TRIM11 基因座的变异改变了进行性核上性麻痹表型。Ann Neurol。84, 485-496 (2018)。 (9) Biogen 在阿尔茨海默氏症试验阴性后暂停 Gosuranemab 的治疗。https://www.alzforum.org/news/research-news/biogen-shelves-gosuranemab-after-negative- alzheimers-trial (2021)。(10) Jabbari, E., 等人。进行性核上性麻痹生存的遗传决定因素：全基因组关联研究。柳叶刀神经病学 20, 107-116 (2021)。(11) Evans LD、Strano A、Campbell A 等人。全基因组 CRISPR 筛选确定 LRRK2 调节的内吞作用是人类神经元摄取细胞外 tau 的主要机制。预印本网址为 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.11.246363v1 (2020)。 （12）Myeku，N.，等人。Tau 驱动的 26S 蛋白酶体损伤和认知功能障碍可能是
附件一 产品特性概述
1. 药品名称 Prolia 60 mg 预充注射器注射液 2. 定性和定量组成 每个预充注射器 1 mL 溶液中含 60 mg 地诺单抗（60 mg/mL）。地诺单抗是通过重组 DNA 技术在哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢细胞）中产生的人单克隆 IgG2 抗体。 已知作用的辅料 此药每毫升溶液含 47 mg 山梨醇。有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。 3. 药物形式 注射液（注射剂）。澄清、无色至微黄色溶液。 4. 临床特点 4.1 治疗指征 治疗绝经后女性和骨折风险较高的男性的骨质疏松症。对于绝经后女性，Prolia 可显著降低脊椎、非脊椎和髋部骨折的风险。 对于骨折风险较高的前列腺癌男性，治疗激素消融相关的骨质流失（见第 5.1 节）。 对于接受激素消融的前列腺癌男性，Prolia 可显著降低脊椎骨折的风险。 对于骨折风险较高的成年患者，治疗长期全身性糖皮质激素治疗相关的骨质流失（见第 5.1 节）。 4.2 用法用量和给药方法 用法用量 建议剂量为 60 毫克地诺单抗，每 6 个月一次皮下注射到大腿、腹部或上臂。患者必须充分补充钙和维生素 D（见第 4.4 节）。 应向使用 Prolia 治疗的患者提供包装说明书和患者提醒卡。抗骨质疏松症治疗（包括地诺单抗和双膦酸盐）的最佳总治疗时长尚未确定。应根据地诺单抗对个体患者的益处和潜在风险定期重新评估是否需要继续治疗，尤其是在使用 5 年或更长时间后（参见第 4.4 节）。
Czechowicz，第 1 页 | 18 简历 I. ...
2001 年 9 月 - 2004 年 3 月 理学学士，生物科学荣誉学位，辅修化学。斯坦福大学，斯坦福，加利福尼亚州。荣誉论文：通过使用抗鼠 c-kit 单克隆 ACK2 在富含 CD34+ 的外周血移植小鼠中开发强大的人类适应性免疫系统。2005 年 6 月授予学位。斯坦福大学教务委员会和董事会的学生代表。2006 年 6 月 - 2010 年 6 月 博士，发育生物学，斯坦福大学，斯坦福，加利福尼亚州。导师：Irving L. Weissman 教授，医学博士。论文：进入 HSC 领域 - 新型非清髓性预处理方法。2006 年 6 月 - 2012 年 1 月 医学博士，学术重点：分子医学基础，斯坦福大学医学院，斯坦福，加利福尼亚州。学生会主席。2009 年 7 月 - 2009 年 8 月 斯坦福大学商学院暑期创业学院，斯坦福，加利福尼亚州。专注于新企业形成的迷你 MBA 课程。2012 年 1 月 - 2014 年 12 月 儿科住院医师培训，分类和综合研究轨道，波士顿联合住院医师培训计划，波士顿儿童医院/波士顿医疗中心，马萨诸塞州波士顿。儿科和儿科遗传学连续性诊所。2012 年 1 月 - 2017 年 2 月 博士后研究奖学金，干细胞生物学，波士顿儿童医院，马萨诸塞州波士顿。导师：Derrick Rossi 教授。2015 年 1 月 - 2017 年 2 月 儿科血液学/肿瘤学/干细胞移植奖学金 I-II 年，Dana Farber 癌症研究所/波士顿儿童医院，马萨诸塞州波士顿。干细胞移植副重点。2017 年 2 月 - 2017 年 12 月 儿科血液学/肿瘤学/干细胞移植奖学金 III 年，斯坦福大学/斯坦福儿童健康中心，加利福尼亚州斯坦福。骨髓衰竭副重点。B.当前许可和认证
国际心脏肿瘤学会（I
国际心脏肿瘤学会（ICOS）调查和职位声明介绍和理由淀粉样蛋白病历史上被认为是一种罕见的疾病，普遍的看法是，治疗的选择充其量是非常有限的。随着意识的越来越多，跨甲状腺素淀粉样蛋白（ATTR）的非侵入性诊断途径的出现以及在过去十年中的ATTR和轻链淀粉样蛋白（AL）的有效治疗的发展，淀粉样变性患者的患病率稳定增长（1-3）。作为治疗疗法在治疗ATT和AL淀粉样变性方面变得更加有效的一个关键概念是疾病修饰疗法的早期开始。在AL淀粉样变性的情况下，早期诊断和适当治疗的制度会大大改善结果（4）。 同样，对于ATT型心肌病，数据表明，稳定剂的早期开始提高了长期生存（5）。 鉴于这些具体问题，对怀疑患有淀粉样变性的患者，尤其是心脏淀粉样变性（CA），快速评估和准确确定诊断至关重要。 除了尝试实现较早诊断的尝试外，错误分类的淀粉样变性亚型还会导致暴露于不必要的治疗和/或缺乏适当的有效治疗。 在心脏病学中，人们对ATTRYPOMYOPATHY（ATTR-CM）有着强烈的教育重点，现在许多中心都提供了核骨闪烁图作为诊断测试，以响应这种对ATTR-CM的认识日益认识。 因此，这个临床难题经常提出诊断挑战，以定义没有专家血液学输入的MGU。在AL淀粉样变性的情况下，早期诊断和适当治疗的制度会大大改善结果（4）。同样，对于ATT型心肌病，数据表明，稳定剂的早期开始提高了长期生存（5）。鉴于这些具体问题，对怀疑患有淀粉样变性的患者，尤其是心脏淀粉样变性（CA），快速评估和准确确定诊断至关重要。除了尝试实现较早诊断的尝试外，错误分类的淀粉样变性亚型还会导致暴露于不必要的治疗和/或缺乏适当的有效治疗。在心脏病学中，人们对ATTRYPOMYOPATHY（ATTR-CM）有着强烈的教育重点，现在许多中心都提供了核骨闪烁图作为诊断测试，以响应这种对ATTR-CM的认识日益认识。因此，这个临床难题经常提出诊断挑战，以定义没有专家血液学输入的MGU。但是，并不总是遵循适当的诊断算法，例如在执行骨闪烁显像之前排除淀粉样变性（6,7）。相反，已经确定高级年龄通常表征了野生型Attrypomyopathy（Attrwt-CM）的诊断，并且并不少见的是，患有Attrwt-CM的老年患者可能具有单克隆肿瘤的伴有单克隆肿瘤，具有无确定性（MGUS）具有其血清免费链尺寸的无明确意义（MGUS）。在许多情况下可能混淆的特定诊断工具的结果可能会导致对AL淀粉样变性的诊断误解。此外，稀有的家族性淀粉样变性可能会被误诊，因为它们可以模仿Al和Attr淀粉样变性的表现特征（尤其是载脂蛋白E（心脏），载脂蛋白A1（心脏，肝脏和肾脏和肾脏）以及遗传性纤维蛋白纤维蛋白淀粉样蛋白（肾纤维蛋白（肾素））。因此，在仔细描述特定测试的细微差别方面经验丰富的集中专家提供者对于准确确认淀粉样变性亚型以及制定最佳治疗策略是必要的。按国家和地区对淀粉样变性的护理模型有很大变化。例如，英国国家淀粉样变性中心（NAC），意大利帕维亚市的淀粉样变性中心，德国海德堡大学的淀粉样变性中心，波士顿大学淀粉样变性中心和梅奥诊所淀粉样蛋白病计划提供了艺术和研究团队的诊断和监测diver diver diver diver的综合诊所和监测diver的疗程和监测。特别重要的是，这个聚集的患者队列将这些中心置于临床试验的最前沿和治疗中的突破。此外，随着参与者的可用性增加并简化了相对不常见的疾病状态的试验过程，可以在很高的水平上进行持续的临床研究。在大多数国家 /地区，对于怀疑或确认淀粉样变性的患者的护理差距很大，主要是由于任何地区的资源和专业知识有限。