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在IOV中，联合和加强学习的联合和加强学习
摘要 - 边缘缓存是一项有前途的技术，可以减轻互联网（IOV）的互联网（IOV）的内容访问延迟。它通过中间路边单元预先使用靠近车辆的物品预先使用。先前的边缘缓存工作通常认为内容受欢迎程度是事先知道的，或者遵守简化的模型。然而，这种假设是不现实的，因为内容受欢迎程度随着IOV的空间交通需求不确定而变化。联合学习（FL）使车辆能够通过分布式培训预测流行内容。它保留了培训数据仍然是本地的，从而解决了隐私问题和通信资源短期。本文通过利用异步FL和深钢筋学习（DRL）来调查流动性吸引的边缘缓存策略。我们首先实施了一个新型异步FL框架，以用于本地更新和堆叠自动编码器（SAE）型号的全局聚合。然后，利用训练有素的SAE模型提取的潜在特征，我们采用了混合过滤模型来预测和推荐流行内容。fur-hoverore，我们在内容预测后探索智能缓存决策。基于公式的马尔可夫决策过程（MDP）问题，我们提出了一个基于DRL的解决方案，并采用基于神经网络的参数近似RL中的维度诅咒。广泛的模拟是根据现实世界数据轨迹进行的。尤其是，我们提出的方法的表现优于FedAvg，LRU和NODRL，当高速缓存能力达到350 MB时，边缘命中率分别提高了大约6％，21％和15％。
使用基于共价片段的筛选方法发现细胞活性Chikungunya病毒NSP2蛋白酶抑制剂
Chikungunya病毒（Chikv）是一种蚊子播的α病毒，在过去的二十年中一直导致许多大规模爆发。当前，任何α病毒感染都没有FDA批准的治疗剂。CHIKV非结构蛋白2（NSP2）包含半胱氨酸蛋白酶域，对于病毒复制至关重要，使其成为药物发现运动的吸引人目标。在这里，我们优化了CHIKV NSP2蛋白酶（NSP2PRO）生化测定法，以筛选6,120个混合的半胱氨酸指导的共价片段。使用50％的抑制阈值，我们确定了153次命中（2.5％的命中率）。在剂量反应随访中，RA-0002034（一种共价片段，包含乙烯基磺基弹头，抑制了具有58±17 nm的IC 50的CHIKV NSP2PRO，并且具有时间依赖性抑制研究的进一步分析产生了6.4 x INACT /K IACT /K IACT /K INACT /k i k I k inact /k iinact /ki。LC-MS/MS分析确定RA-0002034以特定于位置的方式将催化半胱氨酸共价修改。此外，RA-0002034对一系列半胱氨酸蛋白酶没有明显的脱靶反应性。除了对CHIKV NSP2PRO活性和特殊选择性的有效生化抑制外，在α-病毒感染的细胞模型中测试了RA-0002034，并有效地抑制了CHIKV和相关α病毒的病毒复制。这项研究强调了化学探针ra-0002034的发现和表征，这是一种有希望的命中化合物，从基于共价碎片的筛选到CHIKV或PAN-α-阿尔巴病毒治疗。
片段 - 印第安纳大学印第安纳波利斯分校 ScholarWorks
癌症将直接影响超过三分之一人口的生活。DNA损伤反应 (DDR) 是一个复杂的系统，涉及损伤识别、细胞周期调控、DNA 修复以及最终的细胞命运决定，在癌症病因和治疗中发挥着核心作用。涉及 DDR 靶向的两种主要治疗方法包括：采用抗癌基因毒性剂的组合疗法；以及合成致死，利用散发性 DDR 缺陷作为癌症特异性治疗的机制。尽管许多 DDR 蛋白已被证明“无法用药”，但基于片段和结构的药物发现 (FBDD、SBDD) 已推进了治疗剂的鉴定和开发。FBDD 已促成 4 种药物（另有约 50 种药物处于临床前和临床开发阶段），而据估计，SBDD 已促成 200 多种 FDA 批准药物的开发。基于蛋白质 X 射线晶体学的片段库筛选，特别是针对难以捉摸或“无法用药”的靶标，可以同时生成命中结果以及蛋白质-配体相互作用和结合位点（正构或变构）的详细信息，从而为化学可处理性、下游生物学和知识产权提供信息。使用一种新型的高通量基于晶体学的片段库筛选平台，我们筛选了五种不同的蛋白质，命中率约为 2 e 8%，晶体结构约为 1.8 至 3.2 Å。我们考虑了当前的 FBDD/SBDD 方法和一些设计针对 DDR 核酸酶减数分裂重组 11（MRE11，又名 MRE11A）、无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶 1（APE1，又名 APEX1）和 flap 核酸内切酶 1（FEN1）的抑制剂的示例性结果。© 2020 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
在硅氧基硅烷基硅胶和体外筛选中基于吡咯的夹层...
虚拟筛选正在作为一种高度应用的技术出现，并作为广泛使用的搜索和识别潜在命中的方法获得了突出，与高插入率筛选相比，发现了发现新颖和有效的化合物所需的时间。最近，与单个软件对接相比，具有多个程序的模拟优越性已被解散。这项工作的目的是应用共识对接，分子力学/广义出生表面积（MM/GBSA）游离结合能量重新计算，并在最近合成的基于吡咯的内部基于吡咯的夹层 - 氢氮化物区域的内部数据集中进行体外评估，以搜索新型乙酰基烯基烯酶（ACHETYLCHOLCHOLINERTERASE）（ACHEER）（ACHEE）。使用了两个许可的软件 - 金5.3和滑行，用于虚拟筛选，并确定了几个化学治疗势命中率。此外，还提供了MM/GBSA的无结合能重计重估算以增强硅成果中的鲁棒性。前十名基于吡咯的氢氮化物hydrazones的MM/GBSA得分范围从-60.44到-70.93 kcal/mol。随后对最高排名化合物的体外评估表明，12D表现出最高的ACHE抑制活性，抑制速率为55％，浓度为10μM。此外，这种基于吡咯的ACHE抑制剂与酶的活性位点形成了稳定的复合物。与活性氨基残基Tyr72和Tyr286的相互作用表明12D位于酶的外围阴离子位点附近。此外，在使用Qikprop进行的硅ADME研究中，12D具有最佳的药代动力学特性。总而言之，这项研究通过计算和实验发现的结合确定了一种新型基于吡咯的ACHE抑制剂12D。
分段
癌症将直接影响超过三分之一人口的生活。DNA损伤反应 (DDR) 是一个复杂的系统，涉及损伤识别、细胞周期调控、DNA 修复以及最终的细胞命运决定，在癌症病因和治疗中发挥着核心作用。涉及 DDR 靶向的两种主要治疗方法包括：采用抗癌基因毒性剂的组合疗法；以及合成致死，利用散发性 DDR 缺陷作为癌症特异性治疗的机制。尽管许多 DDR 蛋白已被证明“无法用药”，但基于片段和结构的药物发现 (FBDD、SBDD) 已推进了治疗剂的鉴定和开发。FBDD 已促成 4 种药物（另有约 50 种药物处于临床前和临床开发阶段），而据估计，SBDD 已促成 200 多种 FDA 批准药物的开发。基于蛋白质 X 射线晶体学的片段库筛选，特别是针对难以捉摸或“无法用药”的靶标，可以同时生成命中结果以及蛋白质-配体相互作用和结合位点（正构或变构）的详细信息，从而为化学可处理性、下游生物学和知识产权提供信息。使用一种新型的高通量基于晶体学的片段库筛选平台，我们筛选了五种不同的蛋白质，命中率约为 2 e 8%，晶体结构约为 1.8 至 3.2 Å。我们考虑了当前的 FBDD/SBDD 方法和一些设计针对 DDR 核酸酶减数分裂重组 11（MRE11，又名 MRE11A）、无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶 1（APE1，又名 APEX1）和 flap 核酸内切酶 1（FEN1）的抑制剂的示例性结果。© 2020 作者。由 Elsevier Ltd. 出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
使用计算机筛选 lrrk2-wdr 域抑制剂...
计算命中查找实验 (CACHE) 挑战系列的关键评估重点是使用计算方法识别蛋白质靶标的小分子抑制剂。每个挑战包含两个阶段，即命中查找和后续优化，每个阶段之后都会对计算预测进行实验验证。对于 CACHE 挑战 #1，亮氨酸富集重复激酶 2 (LRRK2) WD40 重复 (WDR) 域被选为计算机命中查找和优化的靶标。LRRK2 突变是家族性帕金森病最常见的遗传原因。LRRK2 WDR 域是一个研究不足的药物靶标，没有已知的分子抑制剂。在此，我们详细介绍了我们在 CACHE 挑战 #1 中获胜提交的第一阶段。我们开发了一个框架，用于对化学多样性小分子空间进行高通量基于结构的虚拟筛选。使用大规模深度对接 (DD) 协议，然后进行绝对结合自由能 (ABFE) 模拟，进行命中识别。使用基于自动分子动力学 (MD) 的热力学积分 (TI) 方法计算 ABFE。使用 DD 筛选了来自 Enamine REAL 的 41 亿个配体，然后通过 MD TI 为 793 个配体计算 ABFE。76 个配体被优先考虑进行实验验证，成功合成了 59 种化合物，并确定了 5 种化合物为命中物，命中率为 8.5%。我们的结果证明了组合 DD 和 ABFE 方法对于没有先前已知命中物的目标的命中识别的有效性。该方法广泛应用于超大化学库的有效筛选以及利用现代计算资源的严格蛋白质-配体结合亲和力估计。
通过冯·诺依曼瓶颈引导脑部通信
脉冲神经网络的通用模拟代码大部分时间都处于脉冲到达计算节点并需要传送到目标神经元的阶段。这些脉冲是在通信步骤之间的最后一个间隔内由分布在许多计算节点上的源神经元发出的，并且相对于其目标而言本质上是不规则的和无序的。为了找到这些目标，需要将脉冲发送到三维数据结构，并在途中决定目标线程和突触类型。随着网络规模的扩大，计算节点从越来越多的不同源神经元接收脉冲，直到极限情况下计算节点上的每个突触都有一个唯一的源。在这里，我们通过分析展示了这种稀疏性是如何在从十万到十亿个神经元的实际相关网络规模范围内出现的。通过分析生产代码，我们研究了算法更改的机会，以避免间接和分支。每个线程都承载着计算节点上相等份额的神经元。在原始算法中，所有线程都会搜索所有脉冲以挑选出相关的脉冲。随着网络规模的增加，命中率保持不变，但绝对拒绝次数会增加。我们的新替代算法将脉冲均匀地分配给线程，并立即根据目标线程和突触类型对它们进行并行排序。此后，每个线程仅完成向其自身神经元的脉冲部分的传递。无论线程数如何，所有脉冲都只被查看两次。新算法将脉冲传递中的指令数量减半，从而将模拟时间缩短了 40%。因此，脉冲传递是一个完全可并行的过程，具有单个同步点，因此非常适合多核系统。我们的分析表明，进一步的进展需要减少指令在访问内存时遇到的延迟。该研究为探索延迟隐藏方法（如软件流水线和软件诱导预取）奠定了基础。
混合神经网络方法预测药物靶标...
阿尔茨海默病（AD）是一种主要影响老年人的神经退行性疾病。最近研究发现，sigma-1受体（S1R）激动剂可以维持内质网应激稳态，减少神经元凋亡，增强线粒体功能和自噬，使S1R成为治疗AD的靶点。传统实验方法成本高、效率低，需开发快速准确的预测方法，而药物再利用为AD治疗提供了新的途径和选择。在本文中，我们提出了一种用于药物 - 靶标亲和力（DTA）预测的混合神经网络HNNDTA，以促进药物再利用用于AD治疗。该研究结合蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，HNNDTA模型和分子对接来寻找AD的潜在线索。利用13个药物编码网络和9个靶点编码网络构建HNNDTA模型，以2506个FDA批准药物作为S1R及其相关蛋白的候选药物库。利用HNNDTA模型的网络药理学和DTA预测结果，鉴定出7种潜在药物。进一步利用AutoDock Vina工具进行分子对接模拟，筛选出氟哌啶醇和溴哌啶醇作为治疗AD的先导化合物。吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）评价结果表明，这两种化合物均具有良好的药代动力学性质，且几乎无毒。该研究提出了一种新的计算机辅助药物设计方法，该方法更快、更经济，并能提高新药化合物的命中率。本研究结果为AD治疗提供了新的先导化合物，由于其多靶点作用，可能有效。HNNDTA可在https://github.com/lizhj39/HNNDTA免费获取。
深度强化学习，实现能量和时间优化......
物联网 (IoT) 的广泛采用和集成不可避免地导致物联网设备数量的激增。这反过来又导致了大量数据的产生，这些数据需要传输、处理和存储，以便有效地解释和利用。边缘计算已成为一种可行的解决方案，它补充了云，从而使集成的边缘云范式能够成功满足物联网应用的设计要求。绝大多数现有研究都提出了针对单个任务的调度框架，只有极少数研究考虑了更具挑战性的复杂工作负载调度问题，例如跨边缘云环境的工作流。工作流调度是分布式基础设施中的 NP 难题。当调度框架需要协调资源受限且高度分布的边缘云环境中的工作流执行时，情况会变得更加复杂。在这项工作中，我们利用深度强化学习来设计一个能够克服上述挑战的工作流调度框架。与所有现有工作不同，我们设计了一个新颖的分层动作空间，以促进边缘和云节点之间的明确区分。除此之外，还提出了一种基于混合参与者-评论家的调度框架，该框架增强了近端策略优化技术，以有效处理边缘云环境中的复杂工作流调度问题。使用能耗、执行时间、截止日期命中率和完成的作业百分比作为评估指标，将所提出的框架的性能与几种基线算法进行了比较。与时间和能量优化的基线相比，所提出的深度强化学习技术在能耗方面表现更好 56%，在执行时间方面表现更好 46%。这是在保持与能量优化基线相当的能源效率和与时间优化基线相当的执行时间的情况下实现的。因此，结果证明了所提出的技术在建立最小化能耗和执行时间的相互冲突的目标之间的最佳权衡方面的优越性。© 2022 由 Elsevier BV 出版
用于抗生素优化的生成人工智能方法
抗菌素耐药性 (AMR) 对全球健康构成严重威胁，凸显了创新抗生素发现策略的迫切需求。虽然肽设计方面的最新进展已经产生了许多抗菌剂，但由于不可预测且资源密集的反复试验方法，通过实验优化这些分子仍然具有挑战性。在这里，我们介绍了 APEX 生成优化 (APEX GO)，这是一个生成人工智能 (AI) 框架，它将基于变压器的变分自动编码器与贝叶斯优化相结合，以设计和优化抗菌肽。与筛选现有分子固定数据库的传统监督学习方法不同，APEX GO 通过任意修改模板肽来生成全新的肽序列，代表了肽设计和抗生素发现的范式转变。我们的框架引入了一种新的肽变分自动编码器，具有设计和多样性约束，以保持与特定模板的相似性，同时实现序列创新。这项工作代表了在任何环境下对生成贝叶斯优化的首次体外和体内实验验证。 APEX GO 使用十种已灭绝的肽作为模板，生成了具有增强抗菌性能的优化衍生物。我们合成了 100 种优化肽，并进行了全面的体外表征，包括抗菌活性、作用机制、二级结构和细胞毒性评估。值得注意的是，APEX GO 在增强对临床相关革兰氏阴性病原体的抗菌活性方面实现了出色的 85% 真实实验命中率和 72% 的成功率，优于以前报道的抗生素发现和优化方法。在鲍曼不动杆菌感染的临床前小鼠模型中，几种 AI 优化的分子（最显著的是 mammuthusin-3 和 mylodonin-2 的衍生物）表现出强大的抗感染活性，可与广泛使用的最后手段抗生素多粘菌素 B 相媲美或超过多粘菌素 B。这些发现凸显了 APEX GO 作为一种用于肽设计和抗生素优化的新型生成式 AI 方法的潜力，为加速抗生素发现和应对日益严峻的 AMR 挑战提供了强有力的工具。