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计算命中查找实验 (CACHE) 挑战系列的关键评估重点是使用计算方法识别蛋白质靶标的小分子抑制剂。每个挑战包含两个阶段，即命中查找和后续优化，每个阶段之后都会对计算预测进行实验验证。对于 CACHE 挑战 #1，亮氨酸富集重复激酶 2 (LRRK2) WD40 重复 (WDR) 域被选为计算机命中查找和优化的靶标。LRRK2 突变是家族性帕金森病最常见的遗传原因。LRRK2 WDR 域是一个研究不足的药物靶标，没有已知的分子抑制剂。在此，我们详细介绍了我们在 CACHE 挑战 #1 中获胜提交的第一阶段。我们开发了一个框架，用于对化学多样性小分子空间进行高通量基于结构的虚拟筛选。使用大规模深度对接 (DD) 协议，然后进行绝对结合自由能 (ABFE) 模拟，进行命中识别。使用基于自动分子动力学 (MD) 的热力学积分 (TI) 方法计算 ABFE。使用 DD 筛选了来自 Enamine REAL 的 41 亿个配体，然后通过 MD TI 为 793 个配体计算 ABFE。76 个配体被优先考虑进行实验验证，成功合成了 59 种化合物，并确定了 5 种化合物为命中物，命中率为 8.5%。我们的结果证明了组合 DD 和 ABFE 方法对于没有先前已知命中物的目标的命中识别的有效性。该方法广泛应用于超大化学库的有效筛选以及利用现代计算资源的严格蛋白质-配体结合亲和力估计。
使用计算机筛选 lrrk2-wdr 域抑制剂...
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