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抗菌素耐药性 (AMR) 对全球健康构成严重威胁，凸显了创新抗生素发现策略的迫切需求。虽然肽设计方面的最新进展已经产生了许多抗菌剂，但由于不可预测且资源密集的反复试验方法，通过实验优化这些分子仍然具有挑战性。在这里，我们介绍了 APEX 生成优化 (APEX GO)，这是一个生成人工智能 (AI) 框架，它将基于变压器的变分自动编码器与贝叶斯优化相结合，以设计和优化抗菌肽。与筛选现有分子固定数据库的传统监督学习方法不同，APEX GO 通过任意修改模板肽来生成全新的肽序列，代表了肽设计和抗生素发现的范式转变。我们的框架引入了一种新的肽变分自动编码器，具有设计和多样性约束，以保持与特定模板的相似性，同时实现序列创新。这项工作代表了在任何环境下对生成贝叶斯优化的首次体外和体内实验验证。 APEX GO 使用十种已灭绝的肽作为模板，生成了具有增强抗菌性能的优化衍生物。我们合成了 100 种优化肽，并进行了全面的体外表征，包括抗菌活性、作用机制、二级结构和细胞毒性评估。值得注意的是，APEX GO 在增强对临床相关革兰氏阴性病原体的抗菌活性方面实现了出色的 85% 真实实验命中率和 72% 的成功率，优于以前报道的抗生素发现和优化方法。在鲍曼不动杆菌感染的临床前小鼠模型中，几种 AI 优化的分子（最显著的是 mammuthusin-3 和 mylodonin-2 的衍生物）表现出强大的抗感染活性，可与广泛使用的最后手段抗生素多粘菌素 B 相媲美或超过多粘菌素 B。这些发现凸显了 APEX GO 作为一种用于肽设计和抗生素优化的新型生成式 AI 方法的潜力，为加速抗生素发现和应对日益严峻的 AMR 挑战提供了强有力的工具。
用于抗生素优化的生成人工智能方法
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