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在具有可逆开口顶部的微流控芯片中生成和培养心脏微组织可实现电起搏、动态药物给药和内皮细胞共培养
心血管疾病的发病率在世界范围内不断上升。器官芯片和人类多能干细胞 (hPSC) 技术有助于克服心脏体外模型中的一些局限性。本文介绍了一种双室单片心脏芯片装置，该装置可在单个制造步骤中实现多孔膜集成。此外，该装置包括开放式隔间，可轻松将 hPSC 衍生的心肌细胞和人成体心脏成纤维细胞共培养成几何定义的心脏微组织。该装置可以用玻璃密封或带有完全定制的 3D 打印热解碳电极的盖子可逆地关闭，从而可以对心脏微组织进行电刺激。下方的微流体通道允许对心脏微组织进行局部和动态药物给药，如对异丙肾上腺素的变时性反应所示。此外，微流体通道还可以填充人类诱导多能干细胞衍生的内皮细胞，从而允许在一个装置中共培养异型心脏细胞。总体而言，这项研究展示了一种新型心脏芯片模型，该系统将开放式顶部装置与 3D 打印碳电极系统地集成在一起，用于电起搏和心脏组织培养，同时实现主动灌注和动态药物给药。人类心脏芯片模型工程方面的进步代表着将器官芯片技术作为临床前心脏药物开发的常规方面迈出了重要一步。
基于激光雷达的3D时间对象通过运动...
摘要：最近，行业对自动驾驶的需求不断增长，引起了对3D对象检测的极大兴趣，从而导致许多出色的3D对象检测算法。但是，大多数3D对象检测器仅专注于一组激光雷达点，而忽略了它们通过利用连续的激光雷达点提供的信息来提高性能的潜在能力。在本文中，我们提出了一种新颖的3D对象检测方法，称为时间运动感知3D对象检测（TM3DOD），该方法利用了时间发光剂数据。在提出的TM3DOD方法中，我们通过使用连续的BEV特征映射生成运动功能来汇总LIDAR VOXER和当前BEV特征。首先，我们提出了时间体素编码器（TVE），该编码器（TVE）通过捕获体素内的点集之间的时间关系来生成体素表示。接下来，我们设计一个运动吸引特征聚合网络（MFANET），该网络旨在通过量化两个连续的BEV特征图之间的时间变化来增强当前的BEV特征表示。通过分析BEV特征图随时间推移的差异和变化，MFANET捕获运动信息并将其集成到当前特征表示中，从而使3D对象更加可靠，更准确地检测。对Nuscenes基准数据集的实验评估表明，与基线方法相比，提出的TM3DOD方法在3D检测性能方面取得了显着改善。此外，我们的方法与最先进的方法达到了可比的性能。
尾部神经节隆起是独特的来源......
胚胎端脑可大致细分为背部的皮质和海马体，以及腹部的 MGE、LGE 和 CGE。确定这些胚胎结构如何产生成熟大脑中的结构是了解端脑发育的关键。目前，人们对 MGE 和 LGE 中产生的细胞的发育和命运了解甚多。尽管 CGE 约占 E13.5 腹侧端脑的 40%，但对该区域的发育命运知之甚少。CGE 被定义为 MGE 和 LGE 融合成单一结构后方的区域，目前尚不清楚 CGE 是 MGE 还是 LGE 的后方延伸、两者的组合还是独特的结构。在小鼠中，我们对 MGE 和 LGE 的发育和命运的理解来自于许多不同的方法，包括（i）基于形态的推断（例如胚胎与成体拓扑结构的比较）1,2，（ii）分析发育过程中的基因表达模式 3，（iii）使用亲脂性染料标记的体外迁移测定 4–9 和（iv）分析缺乏影响这些结构的基因的突变小鼠 10–16 。综上所述，这些研究表明 MGE 和 LGE 产生了基底神经节（纹状体和苍白球），并且通过切向迁移，也是大脑皮层、海马和嗅球中大多数中间神经元的来源 17,18 。这些结构也被认为是少突胶质细胞的重要来源 19–23 。我们开发了一种方法，利用超声背散射显微镜 (UBM) 引导的同源移植来绘制 MGE 和 LGE 24 的命运图谱。这项先前的研究首次提供了体内证据，表明 MGE 细胞大量迁移到皮质，并在那里分化为中间神经元。这项研究还在体内证实了 LGE 主要产生纹状体 25 的投射神经元和嗅球的中间神经元。
抑制 mTOR 或 MAPK 可改善斑马鱼的 vmhcl/myh7 心肌病
简介心肌病 (CM) 是一组异质性心肌疾病，可分为肥厚性 CM (HCM)、扩张性 CM (DCM) 和限制性 CM (RCM) (1–4)。已鉴定出 CM 的遗传因素，且有 100 多个基因与不同类型的 CM 相关 (5, 6)。已建立动物模型并用于发现关键信号通路和治疗策略。已鉴定出至少 7 条具有治疗潜力的 CM 信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号转导、mTOR 信号转导、β -肾上腺素能受体信号转导、磷酸二酯酶 5 (PDE5) 信号转导、组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 信号转导、Ca 2+ /钙调蛋白依赖性激酶 II 信号转导和钙调磷酸酶-活化 T 细胞核因子 (Cn-NFAT) 信号通路 (7–9)。例如，mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节心肌细胞蛋白质稳态方面起着关键作用 (10–12)；通过药理学或遗传学方法部分抑制 mTOR 可对几种类型的心肌病产生心脏保护作用，包括 lamp2 相关 HCM (13)、bag3 相关和层蛋白 A/C 相关 DCM (14, 15) 以及贫血和阿霉素诱发的心肌病 (DIC) (16)。相反，已发现 MAPK 几乎在每种应激和激动剂诱发的肥大刺激下都会激活，并以独特的方式调节心脏离心和向心生长之间的平衡 (17, 18)。 MAPK 的激活会导致离心性肥大并促进肌细胞延长，而抑制细胞外信号调节激酶 (ERK) 通路会减弱对压力超负荷的肥大反应 (19)。MYH7，也称为 β - 肌球蛋白重链，是第一个被确定的 CM 致病基因，后来被确定为约 18% 的 HCM 病例的病因 (20–22)。在人类中，MYH7 与 MYH6 串联位于 14 号染色体上，MYH7 是位于 MYH6 上游的主要成体亚型。在小鼠中，Myh7 和 Myh6 也串联位于 14 号染色体上；然而，上游的 Myh7 基因
Tox-GAN：一种替代动物研究的人工智能方法
动物研究是生物医学研究、药品开发和监管应用的重要组成部分。毒理基因组学 (TGx) 将新兴基因组技术融入传统动物模型，在两个领域提供了前所未有的机会：基于个体基因活动推断毒性机制和基于基因表达谱开发安全生物标志物。与此同时，全球范围内的努力已导致毒理学向“减少、改进和替代”动物使用的方向发生范式转变。在此，我们提出了一种基于人工智能 (AI) 的方法，能够在不使用动物的情况下从动物研究中生成 TGx 数据。这种 Tox-GAN 方法是使用深度生成对抗网络 (GAN) 开发的，用于生成涉及多种剂量和治疗持续时间的 TGx 中的基因活动和表达谱。使用来自开放毒理基因组学计划-基因组学辅助毒性评估系统 (TG-GATEs) 的大鼠肝脏 TGx 数据，我们发现 Tox-GAN 是一种有效的替代方法，可在不食用动物的情况下生成与其相应的真实基因表达谱具有高度相似性（强度水平为 0.997±0.002，倍数变化水平为 0.740±0.082）的转录组谱。重要的是，我们成功证明了 Tox-GAN 在上述两个 TGx 应用领域的出色性能。在推断毒性机制方面，发现 Tox-GAN 结果与真实基因表达数据在基因本体论上的一致性超过 96%。在生物标志物开发方面，我们通过一系列对真实和生成的基因表达谱的研究，对基于真实基因表达数据开发的坏死生物标志物进行了挑战。得出的结论是两者之间的预测性能难以区分。我们进一步举例说明了所提出的 Tox-GAN 在辅助基于化学的阅读方面的潜在效用。据我们所知，只要提供化学结构，所提出的 Tox-GAN 模型就是首次尝试在不同时间和剂量设置下生成体内转录组谱。总体而言，即使没有药物合成和动物治疗，Tox-GAN 也有望推断出高质量的毒理学谱，从而推进现代化毒理学范式。
利用基因组编辑恢复视力的创新基因疗法
本次研究中，西口浩司副教授和中泽徹教授领导的研究小组建立了一种创新的基因治疗技术，使以前需要多个 AAV 才能进行的基因组编辑仅需一个 AAV 即可完成。当将该基因治疗技术应用于基因组编辑较为困难的神经系统疾病小鼠模型时，基因组编辑效率显著提高，并取得了较高的治疗效果。在这项新的基因治疗技术中，基因组编辑所需的组件已经被微型化，使得之前分离到两个 AAV 中的基因组编辑所需的组件可以合并到单个 AAV 中（图 1B）。 具体来说，通过利用微同源介导末端连接（MMEJ）作为基因组修复机制来插入正常序列，使用最少量的包含正常序列的DNA准确地修复基因组。当将这种 AAV 注射到患有完全失明视网膜变性的成年小鼠体内时，大约 10% 的致病突变得到正常化，光敏感度提高了 10,000 倍，视力恢复到正常值的约 60%（图 2）。此外，该疗法表现出与传统基因替代疗法相当的治疗效果，证明了这种新疗法的实用性。这一成果为基因疗法的发展铺平了道路，不仅针对以前无法治愈的视网膜色素变性，也针对许多其他遗传疾病。
引用：Vo QD、Saito Y、Ida T、Nakamura K、Yuasa S (2024) 10 年间人工智能在基于诱导多能干细胞技术中的应用：系统范围审查。PLoS ONE 19(5): e0302537。https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0302537
自 1961 年首次发现骨髓来源的多能干细胞以来，干细胞研究取得了长足进步 [ 1 ]。干细胞是一种独特的细胞，能够通过有丝分裂不断复制，从而形成更多的细胞。该过程会产生两种不同的细胞类型：一种会进化为特定细胞类型，另一种则保留自我更新的能力 [ 2 ]。干细胞大致可分为三类：诱导多能干细胞 (iPSC)、胚胎干细胞 (ESC) 和成体干细胞 (ASC) [ 3 ]。由于 iPSC 和 ESC 能够转化为三个胚层：外胚层、中胚层和内胚层，因此它们被归类为多能干细胞 (PSC)。2006 年，Kazutoshi Takahashi 和 Shinya Yamanaka 通过使用病毒载体引入 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc 等特定转录因子，成功将小鼠体细胞转化为 iPSC [ 4 ]。此后，人们使用各种方法将不同类型的小鼠和人类体细胞重新编程为 iPSC [ 5 ]。这种重新编程人类细胞的创新方法引起了科学和医学领域的极大兴趣。iPSC 作为多能细胞来源，为人类 ESC 提供了一种替代方案。诱导多能干细胞的一个显著优势是它们来源于可以非侵入性获得的体细胞。这些细胞携带个体的遗传特征，可以降低免疫排斥的风险 [ 6 ]。现代医学领域对基于 iPSC 的疗法的关注度正在提高。它们在疾病建模、药物筛选和再生医学中的应用正在呈指数级增长 [ 7 ]。iPSC 因其自我更新能力和分化为所有人体细胞类型的能力而在疾病建模中发挥着关键作用。这使得它们成为创建各种疾病模型以供研究的理想选择 [ 8 – 10 ]。患者特异性 iPSC 在制定有针对性的治疗策略和药物开发方面特别有价值。此外，来自正常细胞和患病细胞的 iPSC 可以分化为神经元、肝细胞、心肌细胞等，以评估毒性和副作用，这是治疗分子开发的关键因素 [11]。在再生医学中，iPSC 用于修复或再生受损或退化的组织。这是通过在实验室中从 iPSC 创建器官组织并将其移植到受伤区域来实现的。这种疗法有望用于治疗造血系统疾病、肌肉骨骼损伤、脊髓损伤和肝损伤等疾病 [ 12 – 14 ]。已经开发出各种用于创建 iPSC 的技术，例如使用逆转录病毒或慢病毒进行基因转导和化学诱导。然而，生成 iPSC 的过程通常很慢且效率不高，啮齿动物细胞需要大约 1-2 周，人类细胞需要 3-4 周，成功率通常较低。此外，通过检查菌落形态来评估 iPSC 的质量容易出现人为错误，这是一个重大挑战，在进行进一步的实验或治疗用途之前必须解决这一问题。尽管在提高 iPSC 培养的效率和速度方面取得了进展，但该过程仍然耗费资源，因此需要开发自动化系统以最大限度地减少错误并增强 iPSC 分析。最近，人工智能 (AI) 技术，包括机器学习 (ML) 和深度学习 (DL)，已被用于增强再生疗法。这些 AI 驱动方法的实施可以改进
发现衰老造血干细胞提供的新陈代谢灵活性 - AMED
注1。细胞因子：一种主要由其他细胞分泌的蛋白质，并通过与细胞表面的受体结合来维持和生长细胞。如果缺乏，细胞将无法生存。注2。造血干细胞：这些是哺乳动物成人骨髓中发现的少数细胞，通过分裂细胞，它们为生命提供了血液。注3。线粒体：细胞内的细胞器之一。使用两种代谢途径，即柠檬酸循环和电子传输系统，将使用氧气吸入细胞的养分被分解为水和二氧化碳以产生ATP。注4。sdhaf1：一种在电子传输系统中称为复合物II的蛋白质，以及辅助琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物的因子的缩写。注5。ATP：三磷酸腺苷。细胞所需的最大能量是由ATP分解时产生的能量提供的。注6。 pGAM1基因诱导的缺失小鼠：一种在磷酸甘油酸突变酶基因（糖酵解酶之一）给予他莫昔芬（一种化学合成的雌激素）时被诱导删除的小鼠。可以在时间和组织中专门删除基因。注7。 糖酵解系统：将葡萄糖掺入细胞中并分解为丙酮酸和乳酸无氧的过程，从而获得能量。注8。 离子色谱/质谱技术：通过组合电离色谱法量化每个分子的丰度的技术，可以高精度分离电离化合物和质谱法，质谱法，从而可以精确测量质量和电荷的比例，从而量化每种分类分子的质量和电荷。注9。 五肽磷酸盐循环：一种代谢途径，该途径合成了来自葡萄糖的Pentose，一种DNA和RNA的材料。在此过程中，细胞提供去除活性氧所需的还原能力。注意10。 活性氧：在包含氧的分子中，它们是特别反应性的，很薄，例如DNAATP：三磷酸腺苷。细胞所需的最大能量是由ATP分解时产生的能量提供的。注6。pGAM1基因诱导的缺失小鼠：一种在磷酸甘油酸突变酶基因（糖酵解酶之一）给予他莫昔芬（一种化学合成的雌激素）时被诱导删除的小鼠。可以在时间和组织中专门删除基因。注7。糖酵解系统：将葡萄糖掺入细胞中并分解为丙酮酸和乳酸无氧的过程，从而获得能量。注8。离子色谱/质谱技术：通过组合电离色谱法量化每个分子的丰度的技术，可以高精度分离电离化合物和质谱法，质谱法，从而可以精确测量质量和电荷的比例，从而量化每种分类分子的质量和电荷。注9。五肽磷酸盐循环：一种代谢途径，该途径合成了来自葡萄糖的Pentose，一种DNA和RNA的材料。在此过程中，细胞提供去除活性氧所需的还原能力。注意10。活性氧：在包含氧的分子中，它们是特别反应性的，很薄，例如DNA