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动物研究是生物医学研究、药品开发和监管应用的重要组成部分。毒理基因组学 (TGx) 将新兴基因组技术融入传统动物模型，在两个领域提供了前所未有的机会：基于个体基因活动推断毒性机制和基于基因表达谱开发安全生物标志物。与此同时，全球范围内的努力已导致毒理学向“减少、改进和替代”动物使用的方向发生范式转变。在此，我们提出了一种基于人工智能 (AI) 的方法，能够在不使用动物的情况下从动物研究中生成 TGx 数据。这种 Tox-GAN 方法是使用深度生成对抗网络 (GAN) 开发的，用于生成涉及多种剂量和治疗持续时间的 TGx 中的基因活动和表达谱。使用来自开放毒理基因组学计划-基因组学辅助毒性评估系统 (TG-GATEs) 的大鼠肝脏 TGx 数据，我们发现 Tox-GAN 是一种有效的替代方法，可在不食用动物的情况下生成与其相应的真实基因表达谱具有高度相似性（强度水平为 0.997±0.002，倍数变化水平为 0.740±0.082）的转录组谱。重要的是，我们成功证明了 Tox-GAN 在上述两个 TGx 应用领域的出色性能。在推断毒性机制方面，发现 Tox-GAN 结果与真实基因表达数据在基因本体论上的一致性超过 96%。在生物标志物开发方面，我们通过一系列对真实和生成的基因表达谱的研究，对基于真实基因表达数据开发的坏死生物标志物进行了挑战。得出的结论是两者之间的预测性能难以区分。我们进一步举例说明了所提出的 Tox-GAN 在辅助基于化学的阅读方面的潜在效用。据我们所知，只要提供化学结构，所提出的 Tox-GAN 模型就是首次尝试在不同时间和剂量设置下生成体内转录组谱。总体而言，即使没有药物合成和动物治疗，Tox-GAN 也有望推断出高质量的毒理学谱，从而推进现代化毒理学范式。
Tox-GAN：一种替代动物研究的人工智能方法
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