105,也可以根据CC0许可使用。(未通过同行评审认证)是作者/资助者。本文是美国政府的工作。在17 USC下不受此预印版的版权持有人的版权,该版本发布于2024年1月12日。 https://doi.org/10.1101/2024.01.11.575206 doi:Biorxiv Preprint
从双极锥体神经元的主要过程中开发了根尖树突的发展,可以由作用于局部内在决定因素的空间组织的外部线索指导。调节顶端树突极化的细胞外提示仍然难以捉摸。我们表明,领先的过程和顶端树突的发育是由III类信号素指导的,并由局部CGMP合成综合介导。与CGMP合成的酶可溶性鸟苷酸环化酶(SGC)相关的脚手架蛋白质涂鸦也将其与Semaphorin3a(Sema3a)共受体plexor Plexin的Plexine 3相关联。缺失或敲除plexina3和sema3a或plexina3-Scribble关联的破坏可防止SEMA3A介导的CGMP增加,并导致根尖树突发展中的缺陷。这些操作还损害了双极极性和领先的过程。局部CGMP高程或SGC表达挽救了Plexina3敲低或Plexina3-Scribble复合物破坏的影响。在神经元极化期间,前导过程和顶端树突的发育是由将信号素提示与CGMP增加联系起来的脚手架的。
互联网上有很多关于癌症的信息。其中一些可能不可靠或不是最新的,而且很多都不适用于您。您的医疗团队最适合为您提供特定于您的信息,因为他们了解您的个人情况。如果您想自己搜索信息,请寻找 NHS 或国家慈善机构等信誉良好的组织。寻找质量标记,例如患者信息论坛 (PIF) 勾选。
摘要:β-淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)被认为是通过减少大脑中的β-淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默氏病的治疗靶标。迄今为止,由于缺乏效率或不良副作用(例如认知能力恶化),涉及BACE1抑制的所有临床试验均已停产。后者可能是抑制大量表达的突触处bace的结果。我们先前已经表明,贝斯长期抑制与结构突触可塑性干扰,这很可能是由于生理BACE底物癫痫发作蛋白6(SEZ6)的处理减少,该蛋白6(SEZ6)由BACE1专门处理,并且是树枝状脊柱可塑性所必需的。鉴于BACE1与其同源性BACE2具有显着的氨基酸相似性,因此BACE2的抑制可能会引起某些副作用,因为大多数乳胶抑制剂不会区分两者。在这项研究中,我们使用了新开发的bace抑制剂,这些抑制剂与先前开发的抑制剂具有不同的化学型,并且对BACE1比BACE2具有高选择性。通过使用体内两光子显微镜的纵向,我们研究了用高度选择性BACE1抑制剂治疗的小鼠中锥体层V神经元V神经元的树突状脊柱动力学的影响。用这些抑制剂治疗显示可溶性SEZ6(SSEZ6)水平降低到27%(Elenbecestat,Biogen,Eisai Co.,Ltd.,Tokyo,Tokyo,Japan,日本),17%(Shionogi化合物1)和39%(Shionogi Compound 2)(Shionogi Compound 2),相比之下。我们观察到治疗21天后用shionogi化合物1的树突状棘的数量显着减少,但在shionogi化合物2或Elenbecestat中没有显着减少,在临床试验中没有显示认知恶化。总而言之,如果可溶性(SSEZ6)水平下降过多,则高度选择性的BACE1抑制剂确实会改变类似于非选择性抑制剂的树突密度。低剂量BACE1抑制作用可能是合理的。
总共有7名(85.7%)患者中有6例达到了MRD负性,其中7例(57.1%)病例中有4例在一个周期后不久就达到了MRD负性。随后,有6名(83.3%)MRD阴性患者接受了同类HSCT。MRD负到Allo-HSCT的中位时间为72.5天(范围为26〜108天)。其余的MRD负面的是计划接收Allo-HSCT。2个周期后,在1例患者(1/7,14.3%)中观察到MRD保留。该病例显示该方案的部分益处从1.36%降低到0.07%。在继续进行静脉疫苗持续6个月后,尽管持续的低水平MRD(0.01%〜0.1%),该患者也成功地与Allo-HSCT桥接。中位随访为8.6个月(范围为2.7〜15.0),所有7例患者均为MRD阴性生存期。总体生存率和无进展生存率均为100%。与该方案相关的最常见的3或4级不良事件是白细胞减少症(3/7,42.9%)和血小板减少症(1/7,14.3%)。在第一次输注期间,在5例患者(71.4%)中观察到了与DARA的输注相关反应(IRR),所有这些反应在有症状治疗后都得到了改善。未观察到3/4级IRR。该系列中的所有患者均未出现与威尼多克拉克斯治疗有关的肿瘤裂解综合征。没有发现威胁生命的并发症(4年级)或死亡。未发生治疗终止。
三级淋巴结构 (TLS) 是免疫细胞(例如 T 细胞、B 细胞和树突状细胞 (DC) 以及成纤维细胞)的组织聚集体,是在出生后响应细胞因子和趋化因子的信号而形成的。TLS 功能的核心是 DC,它是协调适应性免疫反应的专业抗原呈递细胞 (APC),可分为具有特定功能和标记的不同亚群。在本文中,我们回顾了不同 DC 亚群对癌症和自身免疫(免疫反应的两个对立面)中的 TLS 功能的贡献的当前数据。不同的 DC 亚群可见于不同的肿瘤类型,并与癌症预后相关。此外,DC 也存在于自身免疫和炎症条件下的 TLS 中,有助于疾病发展。总体而言,TLS 中 DC 的存在似乎与癌症的良好临床结果有关,而在自身免疫病理中,这些细胞与不良预后有关。因此,分析 TLS 内 DC 的复杂功能非常重要,这不仅有助于我们加强对免疫调节的基本理解,而且也有可能为患有各种病理疾病的患者的特定需求设计创新的临床干预措施。
©作者2023。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的,该许可允许以任何媒介或格式使用,共享,适应,分发和复制,只要您对原始作者和来源提供适当的信誉,请提供与创意共享许可证的链接,并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中,除非在信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料,并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途,则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecom- mons.org/publicdomain/zero/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据,除非在信用额度中另有说明。
树突状细胞(DC)通过识别通过模式识别受体(PRRS)识别保守的病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关的分子模式(PAM)(PRR),参与针对恶性细胞的免疫反应的引发和维持。根据最近的研究,肿瘤细胞衍生的DNA分子起作用,并由DCS中的DNA传感器识别。一旦通过DC中的传感器识别,这些DNA分子会触发多个信号级联反应,以促进各种细胞因子分泌,包括I型IFN,然后诱导DCS介导的抗肿瘤免疫。作为癌症治疗的潜在有吸引力的策略之一,针对DNA传感器的各种激动剂进行了广泛的探索,包括与其他癌症免疫疗法的组合或直接使用作为癌症疫苗的主要成分。此外,这篇评论突出了肿瘤衍生的DNA引发DCS激活的不同机制以及肿瘤微环境调节DCS的DNA感应以促进肿瘤免疫逃生的机制。还讨论了肿瘤疗法中化学疗法,放疗和检查点抑制剂对DC的DNA感应的贡献。最后,总结了利用靶向激动剂的DNA传感器的肿瘤疗法的最新临床进展。的确,在DC中更多地了解DNA感应将有助于更多地了解肿瘤免疫疗法,并提高癌症中DC靶向治疗的有效性。
反向传播是培训神经网络的基础算法,也是深度学习成功的关键驱动力。然而,由于现有文献所强调的,由于三个方面的限制,其生物学上的合理性受到了挑战:体重对称性,对全球误差信号的依赖和训练的双相性质。尽管已经提出了各种替代学习方法来解决这些问题,但大多数要么无法满足同时发生的所有三个标准,要么无法降低结果。受到金字塔神经元动力学和可塑性的启发,我们提出了树突局部学习(DLL),这是一种旨在克服这些挑战的新型学习算法。广泛的经验实验表明,DLL满足生物合理性的所有三个标准,同时在满足这些要求的算法中实现最先进的性能。此外,DLL在包括MLP,CNN和RNN在内的一系列架构中表现出强烈的概括。这些结果是针对现有的生物学上合理学习算法的基准,为未来的研究提供了有价值的经验见解。我们希望这项研究能够激发用于培训多层网络的新生物学合理算法的发展,并在神经科学和机器学习方面发展进步。
树突状细胞(DC)表现出专门的抗原功能,并在先天和适应性免疫反应中起关键作用。由于它们能够与幼稚的T细胞交叉肿瘤细胞相关的抗原,因此在控制肿瘤生长和肿瘤细胞传播的特定T细胞介导的抗肿瘤效应子反应中发挥了作用。在免疫抑制肿瘤微环境中,直流抗肿瘤功能可能会严重受损。在这篇综述中,我们专注于肿瘤细胞抗原DC捕获和激活的机制,以及肿瘤微环境在塑造DC功能中的作用,利用最近的研究,显示了SCRNA-Seq分析揭示的表型获取,转录状态和功能程序。还讨论了DC介导的肿瘤抗原传感在启动抗肿瘤免疫中的治疗潜力。