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针对 C9ORF72 中致病性正义重复 RNA 的反义寡核苷酸可抑制与 ALS/FTD 有关的反义依赖性二肽重复蛋白的产生
C9ORF72 基因内含子 1 中的六个核苷酸重复扩增是影响肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆症患者的最常见的基因突变。重复扩增的双向转录会产生正义和反义重复 RNA，这些 RNA 随后可以在所有阅读框架中翻译，从而产生具有独特末端的六种不同的二肽重复 (DPR) 蛋白。这些蛋白质在 C9ORF72 重复扩增中的准确翻译起始位点仍然难以捉摸。我们使用 CRISPR-Cas9 基因组编辑和空间阻断反义寡核苷酸 (ASO) 研究反义重复 RNA 中的不同 AUG 密码子对 C9ORF72 扩增载体运动神经元和淋巴母细胞中 DPR 蛋白、poly(GP) 和 poly(PR) 产生的贡献。然后，我们利用针对 C9ORF72 正义重复 RNA 的 ASO 来检查正义或反义 RNA 是否是 poly(GP) 蛋白的主要来源 - 这个问题存在相互矛盾的证据。我们发现这些 ASO 减少了预期的正义 RNA 靶标，但也减少了反义 RNA，从而阻止了 poly(PR) 的产生。我们的数据强调了反义 CCCCGG 重复扩增之前的序列对于反义 DPR 蛋白合成的重要性，并支持使用正义 C9ORF72 ASO 来防止正义和反义依赖性 DPR 蛋白在 C9ORF72 ALS/FTD 中的积累。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
反义寡核苷酸及其在罕见神经系统疾病中的应用
罕见病影响着全球近 5 亿人，主要影响儿童，并且常常导致生活质量严重下降和治疗费用高昂。虽然人们在开发罕见病的有效治疗方法方面做出了重大贡献，但仍需要更快速的药物发现策略。治疗性反义寡核苷酸可以通过由碱基序列和化学修饰决定的各种机制以高特异性调节靶基因表达；并且在一些罕见神经系统疾病的临床试验中显示出疗效。因此，本综述将重点介绍反义寡核苷酸的应用，特别是剪接转换反义寡聚体作为罕见神经系统疾病的有希望的治疗方法，主要例子是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌萎缩症。我们还将简要讨论开发罕见病反义疗法所面临的挑战和未来前景，包括靶点发现、反义化学修饰、治疗验证的动物模型和临床试验设计。
设计 RNase H1“Gapmer”反义寡核苷酸
反义寡核苷酸 (ASO) 已用于调节体内和体外精确 RNA 的表达超过 30 年 [1]。ASO 可通过两种机制发挥作用：激活 RNase H1 来切割 RNA 靶标，或从空间上阻断调节蛋白或核酸接近 RNA（图 1）。RNase H 类内切酶主要在细胞核中起作用，尽管研究表明 RNase H1 在细胞质中也有活性 [2–4]。对于 RNase H1 降解性 ASO，RNase H1 内切酶仅在 RNA 与 DNA（在这种情况下，DNA 残基是 ASO 的一部分）以异源双链形式杂交时才会特异性切割 RNA。一旦发生 RNA 分子切割，ASO 就会解离并多次循环利用以切割新的 RNA 分子 [5,6]。相比之下，立体阻断 ASO (SBO) 经过化学修饰，因此在与 RNA 靶标杂交时不会形成 RNase H1 的底物，通常是通过使用整个 ASO（DNA 除外）中的 2' 修饰 RNA 残基来实现的。相反，SBO 分子会紧密结合单个 RNA 分子，不会发生周转，从而阻碍其他生物分子在该位点进行功能性结合的能力 [ 7–11 ]。本文将重点介绍设计 RNase H1 介导的降解性 ASO 的策略。
定制寡核苷酸修饰指南
寡核苷酸通过反相高效液相色谱法 (RP-HPLC) 纯化。根据客户要求，也可提供脱盐寡核苷酸（未经 HPLC 纯化）。除非另有说明，所有寡核苷酸均为冻干。根据客户要求，也可订购浓缩溶液形式的寡核苷酸。
alpha-bicyclo-DNA骨架反义寡核苷酸
主链修饰的进步正在推动具有增强的生物稳定性和耐受性谱的核酸治疗剂的发展。我们已经开发了一种基于α异源主链糖的新型7'，5'-α-BC-DNA（ABCDNA）支架，并先前证明了寡核苷酸含有这种修饰的寡核苷酸，该修饰显示了成功的靶向外显子鞋鞋。在这里，我们显示了含有AbcDNA核苷酸的Gapmer反义寡核苷酸（ASOS）的第一个生物物理和体内基因敲低功效的初步结果，而不是使用完善的2'MoE修饰碱基。
Brogidirsen 的 I/II 期临床试验：双靶向反义寡核苷酸
此预印本的版权所有者于 2024 年 8 月 30 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.08.28.24312624 doi: medRxiv preprint
2D层次的双氢氧化物和过渡金属二核苷用于应用可再生氢的电化学生产基因工程噬菌体作为新型纳米材料：抗菌剂以外的应用USP44过表达通过表观遗传重编程驱动神经母细胞瘤中的MYC样基因表达程序
神经母细胞瘤是一种胚胎癌，在幼儿死亡造成了成比例的疾病。测序数据在该癌症中很少有反复突变的基因，尽管表观遗传途径与病原体相关。我们使用了基于表达的计算屏幕，该屏幕揭示了去泛素化酶对患者生存的影响，以识别潜在的新靶标。，我们将His-Tone H2B去泛素化酶USP44视为神经母细胞瘤患者生存最大影响的酶。高水平的USP44与转移性疾病，不利组织学，晚期患者年龄和MYCN扩增显着相关。表达高水平USP44的肿瘤患者的子集的生存率明显较差，包括缺乏MYCN扩增的肿瘤。我们从经验上表明，USP44调节神经母细胞瘤细胞的增殖，
DNA修复蛋白、多核苷酸激酶和溶胶的丢失
摘要 DNA 损伤与 1 型干扰素 (T1IFN) 反应的刺激有关。本文，我们表明，DNA 修复蛋白多核苷酸激酶/磷酸酶 (PNKP) 在多种细胞系中的下调会导致 ST A T1 的强烈磷酸化、干扰素刺激基因的上调和细胞质 DNA 的持续积累，所有这些都是激活 T1IFN 反应的指标。此外，这不需要通过电离辐射诱导损伤。相反，我们的数据表明，活性氧 (ROS) 的产生与 PNKP 损失协同作用，增强 T1IFN 反应，并且 PNKP 的损失会严重损害线粒体 DNA (mtDNA) 的完整性。线粒体DNA的消耗或用ROS清除剂处理PNKP消耗的细胞可消除T1IFN反应，表明线粒体DNA是增强T1IFN反应所需的胞浆DNA的重要来源。STING信号通路是导致PNKP消耗细胞中促炎基因特征增加的原因。虽然反应依赖于ZBP1，但cGAS仅对某些细胞系的反应有贡献。我们的数据对癌症治疗具有重要意义，因为PNKP抑制剂有可能刺激免疫反应，也有可能刺激与PNKP突变相关的神经系统疾病。
DNA语言模型的核苷酸依赖性分析揭示了基因组功能元件
解密基因组中的核苷酸如何编码调节指令和分子机器是生物学的长期目标。DNA语言模型（LMS）通过对每个核苷酸的序列上下文进行建模概率来隐式捕获功能元素及其组织。但是，由于缺乏可解释的方法，使用DNA LMS发现功能基因组元素一直在挑战。在这里，我们引入了核苷酸依赖性，该核苷酸依赖性量化了一个基因组位置的核苷酸取代如何影响其他位置核苷酸的概率。我们生成了动物，真菌和细菌种类千倍体范围内成对核苷酸依赖性的全基因组图。我们表明，核苷酸依赖性比序列比对和DNA LM重建更有效地表明了人类遗传变异的有害性。调节元素在依赖图中显示为密集块，从而可以准确地对转录因子结合位点的系统识别，就像在实验结合数据上训练的模型一样准确地识别。核苷酸依赖性还突出了RNA结构内接触的基础，包括伪诺和三级结构接触，精确地。这导致发现了四个小说，实验验证的RNA结构中的大肠杆菌。最后，使用依赖图，我们通过基准测试和视觉诊断来揭示几种DNA LM体系结构和训练序列选择策略的临界局限性。完全，核苷酸依赖性分析为发现和研究功能元件及其在基因组中的相互作用开辟了新的途径。