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反义寡核苷酸 (ASO) 已用于调节体内和体外精确 RNA 的表达超过 30 年 [1]。ASO 可通过两种机制发挥作用：激活 RNase H1 来切割 RNA 靶标，或从空间上阻断调节蛋白或核酸接近 RNA（图 1）。RNase H 类内切酶主要在细胞核中起作用，尽管研究表明 RNase H1 在细胞质中也有活性 [2–4]。对于 RNase H1 降解性 ASO，RNase H1 内切酶仅在 RNA 与 DNA（在这种情况下，DNA 残基是 ASO 的一部分）以异源双链形式杂交时才会特异性切割 RNA。一旦发生 RNA 分子切割，ASO 就会解离并多次循环利用以切割新的 RNA 分子 [5,6]。相比之下，立体阻断 ASO (SBO) 经过化学修饰，因此在与 RNA 靶标杂交时不会形成 RNase H1 的底物，通常是通过使用整个 ASO（DNA 除外）中的 2' 修饰 RNA 残基来实现的。相反，SBO 分子会紧密结合单个 RNA 分子，不会发生周转，从而阻碍其他生物分子在该位点进行功能性结合的能力 [ 7–11 ]。本文将重点介绍设计 RNase H1 介导的降解性 ASO 的策略。
设计 RNase H1“Gapmer”反义寡核苷酸
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