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World File Search System磷酸酶
제1회 全球植物逆境研究中心 (GPSRC) 및 ...
陆生植物的陆地定植涉及对环境压力（如脱水）的适应。虽然陆生植物进化过程中气孔和脱落酸 (ABA) 途径的创新已被充分研究，但尚不清楚绿藻和种子植物如何利用不依赖 ABA 的应激反应策略。我们发现，拟南芥植物的高渗应激会迅速且短暂地诱导 Thr349 处关键二聚体间界面处的 α-微管蛋白磷酸化。磷酸化的微管蛋白不会被整合到微管聚合物中，从而有效诱导现有微管的解体。负责该过程的植物特异性微管蛋白激酶 Propyzamide Hypersensitive 1 (PHS1) 通常被并置的磷酸酶结构域及其类似于激酶相互作用基序 (KIM) 的 N 端区域提供的磷酸酶活性灭活，但在高渗和盐度应激下会立即激活。磷酸酶失活的 PHS1 突变体具有组成活性，并在植物体内诱导剧烈的微管解聚。AlphaFold 的体外酶测定和蛋白质结构预测表明激酶调节有两种不同的机制：N 端延伸中的 KIM 促进 N 端折叠到激酶结构域上，从而物理阻断底物（微管蛋白）的可及性，而 C 端磷酸酶结构域使激酶催化位点中的关键残基（假定）脱磷酸化。急性和瞬时微管蛋白磷酸化以及随后由渗透胁迫引起的微管解体在拟南芥、苔类植物和衣藻中高度保守，表明其起源于淡水绿藻，早于脱落酸途径的进化。然而，其生理意义在很大程度上尚不清楚，可能是由于其高度瞬时性。
蛋白质磷酸酶1的原始文章全面分析1调节抑制剂亚基14B，这是与肿瘤发生相关的分子，预后不良
摘要：目的：探索蛋白质磷酸酶1调节抑制剂亚基14B（PPP1R14B）与肺腺癌（LUAD）的发生之间的关系。方法：使用各种数据库进行投资PPP1R14B表达，并使用基因集变量分析（GSVA）和基因集合富集分析（GSEA）评估其分子功能和途径。然后，分析了肿瘤突变与PPP1R14B表达之间的相关性。此外，构建了PPP1R14B的调节网络和表达途径轴。使用反卷积算法分析以及肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）算法，PPP1R14B与免疫细胞浸润之间的相关性分析是由人均通过形成的。最后，使用临床样品的定量实时聚合酶链反应（QRT-PCR）和免疫组织化学（IHC）染色进行表达验证。结果：PPP1R14B在肿瘤组织中表现高表达。ppp1r14b与T和N阶段和预后不良有关，并与细胞周期，DNA修复和免疫反应低有关。高PPP1R14B表达与高肿瘤突变率有关。确定了PPP1R14B的上游和下游基因，以及蛋白质 - 蛋白质相互作用网络（PPI网络）的构建和PPP1R14B的表达途径轴。ppp1r14b表达与免疫细胞浸润差以及PPP1R14B与肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润之间的负相关性相关。结论：这项研究揭示了LUAD中的PPP1R14B表达较高，其对不良预后的贡献，分子LAR功能，生物途径以及对免疫细胞浸润的影响，并对PPP1R14B在LuAD肿瘤中的作用提供了充分的了解。
2023年中期报告
过去几十年来，癌症生物学取得了巨大进步，阐明了与癌症有关的几条关键细胞通路，包括 Kirsten 大鼠肉瘤 2 病毒致癌基因同源物 (KRAS)、MYC 原癌基因 (MYC)、P53 和视网膜母细胞瘤 (RB)，以及某些免疫检查点，如程序性细胞死亡蛋白 1 或其配体 (PD-(L)1) 检查点和肿瘤代谢通路，这些通路与 70% 以上的癌症发病率有关。然而，这些通路中许多已知靶点包括在肿瘤发生中发挥关键作用的蛋白酪氨酸磷酸酶 (PTP)，如 Src 同源区 2 结构域磷酸酶 2 (SHP2) 和 GTP 酶，如 KRAS，直到最近才被认为是“无法用药的”，因为存在各种药物研发挑战。
HLA-E相互作用可改善抗癌免疫力
抑制性受体NKG2A与CD94形成异二聚体，由〜50％的外周血NK细胞表达，并在NK细胞扩张后进一步上调[1]。此外，NKG2A是CD8+ T细胞上的晚期免疫检查点，在反复的抗原刺激和分裂后，它上调了[2]。NKG2A在耗尽的CAR T细胞上还发现了27天的T细胞输注[3]和CD8+肿瘤浸润T细胞[4-6]。有趣的是，NKG2A具有有效的抗肿瘤活性[7]。NKG2A通过其配体HLA-E的参与导致磷酸酶的募集和激活，这些磷酸酶抑制了NK细胞和T细胞激活[8]。 与健康组织相比，在多种癌症中高度表达了 HLA-E [4，9]，并且已证明通过HLA-E逃避NK和CD8+ T细胞免疫[10]。 两项在癌细胞中采用CRISPR筛查的研究确定HLA-E是NK细胞的关键负调节剂：癌细胞相互作用[11，12]。 根据此，IFNγ信号传导与STAT1激活增加和HLA-E表达增强引起的NK细胞电阻有关[11]。 这在HLA-E的鼠同源物QA-1B也很明显，QA-1B的鼠同源物在所有测试的细胞类型上被炎症信号上调[13]。NKG2A通过其配体HLA-E的参与导致磷酸酶的募集和激活，这些磷酸酶抑制了NK细胞和T细胞激活[8]。HLA-E [4，9]，并且已证明通过HLA-E逃避NK和CD8+ T细胞免疫[10]。两项在癌细胞中采用CRISPR筛查的研究确定HLA-E是NK细胞的关键负调节剂：癌细胞相互作用[11，12]。根据此，IFNγ信号传导与STAT1激活增加和HLA-E表达增强引起的NK细胞电阻有关[11]。这在HLA-E的鼠同源物QA-1B也很明显，QA-1B的鼠同源物在所有测试的细胞类型上被炎症信号上调[13]。
B55α/PP2A 限制血管重塑过程中的内皮细胞凋亡：杀死病理血管的补充方法？
摘要 原理：内皮细胞 (EC) 如何迁移和形成未成熟血管丛已被广泛研究。然而，血管重塑的潜在机制仍不甚明了。更好地了解这些过程可能导致设计与当前血管生成抑制剂互补的新型治疗策略。 目的：从我们之前观察到的 PP2A 磷酸酶调节 HIF/PHD2 构成的氧气机制开始，我们假设该轴可能在血管形成、组织灌注和氧气恢复过程中发挥重要作用。 方法和结果：我们发现调节性 PP2A-磷酸酶亚基 B55 处于血管修剪和血管成熟的十字路口。具有高 B55 的血管将抵抗细胞应激条件并蓬勃发展以实现稳定和成熟。当 B55 受到抑制时，EC 无法应对细胞应激并发生细胞凋亡，导致新生血管大量修剪。从机制上讲，我们发现 B55 /PP2A 复合物可抑制 PHD2 活性，以 HIF 依赖的方式促进 EC 存活，此外还可使 p38 去磷酸化，从而保护 EC 免受细胞应激（例如在血流开始时）的影响。在肿瘤中，EC 特异性 B55 缺陷可诱导未成熟样肿瘤血管修剪，从而导致肿瘤生长和转移延迟，而不会影响非病理性血管。持续全身性施用泛 PP2A 抑制剂可破坏体内血管网络形成和肿瘤进展，而不会对 B55 缺陷型血管产生额外影响。结论：我们的数据强调了 B55 /PP2A 磷酸酶复合物在血管重塑中的独特作用，并建议使用 PP2A 抑制剂作为强效抗血管生成药物，专门针对新生血管，其作用方式与 VEGF(R) 靶向疗法互补。关键词：血管生成、B55 /PP2A 磷酸酶、发展、肿瘤进展、细胞凋亡、转基因模型、肿瘤、细胞凋亡。
靶向阿尔茨海默氏症治疗药的异常tau磷酸化
阿尔茨海默氏病（AD）是一种广泛的神经退行性疾病，其特征是进行性记忆和认知能力下降，带来了强大的公共卫生挑战。此重新探讨了AD发病机理中两个关键玩具之间的复杂相互作用：β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白。虽然淀粉样蛋白级联理论长期以来一直在广告研究中占主导地位，但最近的发展引发了有关其中心性的辩论。Aβ斑块和tau nfts是AD中的标志性病理。adu-canumab和lecanemab，靶向Aβ的单克隆抗体，尽管存在争议，但已得到批准，这引起了人们对以Aβ为中心的中间疗法的治疗功效的问题。另一方面，tau特别是其高磷酸化，破坏了微管稳定性，并导致神经元功能障碍。tau的各种翻译后修改将其聚集驱动到NFT中。针对tau的新兴治疗方法，例如GSK-3β和CDK5抑制剂，在临床前和临床研究中都表现出了希望。恢复蛋白激酶和磷酸酶之间的等位基库，尤其是蛋白质磷酸酶-2a（PP2A），是AD治疗的有前途的途径，因为TAU主要受其磷酸化状态的调节。tau特异性磷酸酶的激活为减轻tau病理的潜力提供了潜力。AD药物开发的不断发展的景观强调以tau为中心的疗法和淀粉样蛋白级联假设的重新评估。此外，探索神经炎症的作用及其与Tau病理学的相互作用提出了有希望的研究方向。
绿原酸，一种潜在的葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂：一种开发临床前糖原储存疾病I型模型
摘要简介：糖异生和糖原分解是高度调节的代谢过程，对于在生理范围内维持血糖水平至关重要。调节这些过程中的任何像差都可能导致肝细胞中过量糖原的储存库不足或积累。糖原储存疾病I型（GSD I型），也称为von Gierke氏病，是由于尚不活跃或完全不存在葡萄糖6-磷酸酶酶（G6Pase）导致的代谢误差而分类的。目标：本研究的重点是抑制G6Pase，肝葡萄糖合成，并在实验大鼠中诱导GSD I型的症状。材料和方法：使用绿原酸（CGA）和G6Pase的硅酸方法表现出良好的对接得分（-8.9）和有希望的结合模式，分子动力学模拟研究（在100纳秒）也证实了停靠复合物的稳定性。基于在硅猜测中，设计了体内研究，在试验研究中，对剂量（50、100、200、400 mg/kg）和CGA-脂质体配方进行了仔细检查，结果进行了审查，结果是：证实了CGA可以使CGA可导致低血糖症，因此CGA（200 mg/kg）的研究是I-ggs（200 mg/kg）。在研究中包括表现形式，二甲双胍（500 mg/kg）持续了49天，诸如低血糖，抑制G6Pase活性，升高的肝糖原和乳酸脱氢酶之类的表现很明显。结论：观察结果表明，绿原酸具有诱导GSD I型表现以及二甲双胍的潜力，二甲双胍可能是匹配转基因疾病模型的替代动物模型。
生物化学和化学生物学结构生物学和分子生物物理学7,8-二羟基氟氟酮是吡啶还毒素磷酸酶的直接抑制剂
维生素B6缺乏症已与人类脑疾病的认知障碍联系在一起数十年。仍然，将维生素B6与这些病理联系起来的分子机制仍然很少了解，并且补充维生素B6是否可以改善认知也不清楚。吡啶毒素磷酸酶（PDXP）是一种控制吡啶多毒素5'-磷酸盐水平（PLP）的酶，即维生素B6的共酶活性形式，可能代表一种替代性的治疗剂进入维生素B6相关病理学。但是，缺乏测试此概念的药理学PDXP抑制剂。现在，我们确定了鼠海马中PLP水平的PDXP和年龄依赖性下降，这为PDXP抑制剂的发展提供了理由。使用小分子筛选，蛋白质晶体学和生物层干涉法，我们发现，可视化和分析7,8-二羟基氟氟酮（7,8-DHF）作为直接且有效的PDXP抑制剂。7,8-DHF结合并可逆地抑制PDXP，其微摩尔亲和力和亚微摩尔效应。在小鼠海马神经元中，7,8-DHF以PDXP依赖性方式增加了PLP。这些发现将PDXP验证为可药的目标。值得注意的是，尽管对其作用机理进行了积极的争论，但7,8-DHF是脑部疾病模型中良好的分子。我们发现7,8-DHF作为PDXP抑制剂提供了有关围绕大脑7,8-DHF介导的作用的争议的新型机械见解。
Prune1综合征中的神经影像学：文献的迷你审查
修剪外聚磷酸酶1（Prune1）是一种短链磷酸酶，是天冬氨酸 - 希斯丁胺 - 抗苷酸（DHH）蛋白质家族的一部分。Prune1在中枢神经系统中高度表达，并且至关重要地参与神经发育，细胞骨架重排，细胞迁移和增殖。最近，在神经发育障碍，低骨，小头畸形，可变脑异常和其他特征的患者中已经鉴定出了双重修剪1变体。Prune1型肌，主要影响DHH1结构域，从而通过功能丧失机制导致酶活性的影响降低。在这篇综述中，我们探讨了迄今为止所描述的与修剪1的致病变异有关的临床和放射学光谱。具体来说，我们专注于神经放射学发现，这些发现与临床表型和遗传数据一起，使我们能够最好地表征患有诊断和潜在预后影响的受影响儿童。
LYN激酶的本构激活增强了BCR的响应性，但不能增强E M -TCL1小鼠中CLL的发展
B细胞受体（BCR）信号通路对于确定正常和恶性B细胞的命运至关重要。通过BCR的抗原接合触发了与BCR相关激酶的一系列磷酸化，而SRC家族的酪氨酸激酶（SFK）激活是最早的事件之一。lyn激酶是B细胞中主要的SFK，最初被任命为B细胞激活的关键介体。1 lyn活性受到类似于其他SFK的串行磷酸化依赖性构象变化的严格调节。2在BCR参与后，LYN和其他SFK磷酸化了免疫球蛋白A（IG-A）中基于酪氨酸酪氨酸的活化基序，而BCR的Ig-B成分磷酸化，从而导致形成BCR信号体复合体的其他激酶的募集和磷酸化。3-5 Lyn与其他SFK不同，因为它也能够在抑制性细胞表面受体中磷酸化免疫感受器酪氨酸基于酪氨酸的抑制基序，这对于募集酪氨酸磷酸酶（例如SHP-1/2和Ship-1）很重要，这反过来促进了BCR触发BCR触发的激活活性反应。3,5,6在Lyn敲除小鼠中，B细胞中磷酸酶的缺陷导致对BCR刺激的过度反应，从而有利于抑制性，而不是激活信号传导。 7,8，另一方面，具有功能奖励突变（Y508F; lyn up/up）的小鼠发展出循环自动反应3,5,6在Lyn敲除小鼠中，B细胞中磷酸酶的缺陷导致对BCR刺激的过度反应，从而有利于抑制性，而不是激活信号传导。7,8，另一方面，具有功能奖励突变（Y508F; lyn up/up）的小鼠发展出循环自动反应