XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System结合剂
利用化学蛋白质组学平台重新构想药物可行性
CONSPECTUS：现代药物发现工作中最大的瓶颈之一是解决不可用药的蛋白质组。目前，超过 85% 的蛋白质组仍然被认为是不可用药的，因为大多数蛋白质缺乏明确的结合位点，而这些位点无法用小分子进行功能性靶向。解决不可用药的蛋白质组需要创新方法来发现针对不可用药蛋白质的配体，以及开发新的治疗方法来功能性地操纵感兴趣的蛋白质。化学蛋白质组学平台，特别是基于活性的蛋白质分析 (ABPP)，已经出现，通过使用基于反应性的化学探针和先进的基于定量质谱的蛋白质组学方法来发现“可配体热点”或可以用小分子配体靶向的蛋白质组范围的位点，以解决不可用药的蛋白质组问题。随后，这些位点可通过共价配体进行药理靶向，以快速发现针对目标治疗性蛋白质的功能性或非功能性结合剂。化学蛋白质组学方法还揭示了对配体能力的独特见解，例如发现独特的变构位点或蛋白质的内在无序区域，这些区域可通过药理学和选择性靶向，以实现生物调节和治疗益处。化学蛋白质组学平台还通过发现几种新的共价 E3 连接酶募集剂，扩大了针对靶向蛋白质降解和蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的新兴治疗模式的范围。展望未来，化学蛋白质组学方法无疑将对进一步扩展现有研究产生重大影响，包括蛋白质组范围的配体可定位性、针对高价值非药物治疗靶点的靶向配体发现、进一步扩大靶向蛋白质降解平台的范围、发现能够独特调节蛋白质功能的新分子胶支架，以及最令人兴奋的是开发下一代小分子诱导邻近治疗模式，这些模式超越了降解。随着化学生物学成为药物发现越来越重要的驱动力，该领域将迎来激动人心的一天，化学蛋白质组学方法必将成为开发下一代疗法的支柱。■ 主要参考文献
SCP-钠锆环硅酸盐-Lokelma-November-...
共享护理协议钠锆环硅酸盐 (Lokelma®) 用于治疗成人持续性高钾血症 本共享护理协议 (SCP) 详细说明了对使用钠锆环硅酸盐 (Lokelma®) 治疗持续性高钾血症的成人患者的护理共享。应结合最新的产品特性摘要 (SmPC) 阅读，网址为 http://www.medicines.org.uk/emc/ 如 NHS England 指南 2018 (07573)“初级和二级/三级护理之间的处方责任”中所述：当专科医生认为患者的病情稳定或可预测时，他们可能会寻求相关全科医生（和患者）的同意来共享他们的护理。本文件提供有关专科医生和相关全科医生之间共同承诺的药物治疗的信息。欢迎全科医生参与。如果全科医生没有信心承担这些角色，那么他们没有义务这样做。在这种情况下，专科医生将对患者所诊断出的病症承担全部临床责任。开药的医生对药物及其使用后果负有临床责任。注意：如果全科医生决定不参与对某位患者的共享护理，他们必须在收到共享护理请求后 2 周内以书面形式通知相关专科医生。简介锆钠环硅酸盐 (Lokelma®) 是一种不被吸收的阳离子交换化合物，可在胃肠道中充当选择性钾结合剂。锆钠环硅酸盐适用于治疗成人患者的高钾血症。如果患者符合所设定的标准，NICE TA599 建议将其作为危及生命的高钾血症和 3b 至 5 期慢性肾病或心力衰竭持续性高钾血症的紧急治疗选择。紧急治疗应在急性医院环境中进行，这不在本共享护理协议的范围内。由专科医生开具的用于治疗持续性高钾血症的锆环硅酸钠可根据 NICE 建议在共享护理安排下继续使用。本文件适用于 18 岁及以上的成年人。MHRA/CHMP 建议：无 如需更多信息，请点击以下链接或访问：• 英国国家处方集 • NICE TA599 用于治疗高钾血症的锆环硅酸钠 • 产品特性总结 – Lokelma®
背景 基于免疫检查点抑制剂 (ICI) 的治疗方案已成为 NSCLC 一线治疗的标准。一旦出现进展，不建议继续使用 ICI 单药治疗，且化疗的疗效有限（使用 doc 的 ORR ~10%），1 因此存在很大的未满足临床需求。Plin 是一种选择性免疫调节微管结合剂，可促进树突状细胞成熟并增强抗肿瘤 T 细胞反应，并且有可能作为与 pemb 和 doc 联合的新方案克服免疫治疗耐药性。2 这项 2 期研究旨在评估 pemb 加 plin 和 doc 对 ICI 后出现进展的转移性 NSCLC 患者的疗效和安全性。方法 在这项由研究者发起的单组开放标签 II 期试验中，招募了 ICI 治疗后获得耐药的转移性 NSCLC 患者（临床试验信息：NCT05599789）。参与者接受 pemb 200 mg D1、plin 30 mg/m 2 D1 和 doc 75 mg/m 2 D1 静脉注射，持续 21 天。主要终点是根据 RECIST 1.1 得出的基于研究者的 ORR。次要终点包括 PFS、OS、DoR 和毒性。使用 Kaplan-Meier 方法进行 OS、PFS 和 DOR 分析。该研究计划招募 47 名患者，并在招募 19 名患者后进行正式的中期分析。结果 截至 2024 年 8 月 29 日数据截止时，共招募了 36 名患者，并分析了 30 名可评估的 ITT 人群。中位随访时间为 11.5 个月 (M)，中位年龄为 68.0 (50 – 77) 岁，其中 73.3% 为男性，26.7% 为女性。60% 为当前或以前吸烟者。组织学包括 57% 为非鳞状细胞癌，43% 为鳞状细胞癌。确认的 ORR 为 21.4%。DCR 为 89.3%（定义为 PR 和 SD > 4 个月），中位 DoR 为 11.4 个月，中位 PFS 为 8.6 个月（目前 6 个月 PFS 率为 71.3%，12 个月 PFS 率为 41.9%），尚未达到 OS。48.3% 的患者出现 G3 或更高级别的治疗相关不良反应。结论 pemb 联合 plin 和 doc 疗法耐受性良好，对于接受 ICI 治疗后出现进展的转移性 NSCLC 患者，与化疗的历史对照相比，ORR 增加了一倍，PFS 增加了一倍，DCR 增加了三倍，显示出良好的疗效。 致谢 本研究由北京默沙东研发（中国）有限公司和辽宁大连万春步林制药有限公司资助。我们感谢所有患者、他们的家人以及支持本研究的机构。 试验注册临床试验信息：NCT05599789。
实现特定 RNA 靶向和降解的新型化学方法：应用于 SARS-CoV-2 RNA
当前药物化学面临的主要挑战之一是使用小分子药物靶向非编码 RNA。与传统的药物发现方法不同，它需要改变视角才能取得成功。正如 Disney 及其同事 1 在本期《ACS Central Science》中所描述的那样，针对 SARS-CoV-2 RNA 的特异性配体的发现、核糖核酸酶靶向嵌合体 (RIBOTAC) 的开发以及使用尖端化学生物学工具对细胞内作用机制的详细研究，凸显了新化学模式可能对未来疗法产生的影响。这项工作的应用领域涉及针对导致当前全球健康危机的病毒 SARS-CoV-2。人们在药物重新定位、大规模筛选和疫苗开发方面做出了许多努力；然而，显然需要研究用于创新治疗方法的新靶点和新生物活性分子，以增加抗病毒药物库。RNA 被认为是基因表达过程中的中间体，现在是药物发现的有效靶点。 2 RNA 是一种大分子，参与转录、翻译和基因表达调控等重要生物过程。事实上，非编码 RNA 表达和/或功能的许多失调与许多病理直接相关，例如神经系统疾病、心脏病或癌症。最值得注意的是，超过 70% 的人类基因组在非编码 RNA 中转录，而只有 1.5% 编码蛋白质。由于这些蛋白质中只有一小部分代表上市药物的实际靶标，因此很明显，将非编码 RNA 添加到潜在治疗靶标将大大增加药物开发的前景。由新型 RNA 病毒 SARS-CoV-2 引起的冠状病毒大流行凸显了 RNA 靶向疗法在治疗 RNA 病毒引起的感染方面的潜力。这些疗法之前曾在文献中用于 HIV、HCV 或流感病毒。自 20 世纪 40 年代第一批 RNA 配体作为抗生素进入市场以来，新的 RNA 靶向药物的发现取得了重大进展，例如氨基糖苷类或四环素类，以及最近的恶唑烷酮类。3 近年来，RNA 结合剂的进展包括不同类型的原创、有时不寻常的药物发现策略。还开发了用于识别非常特异性 RNA 配体的先导识别策略，例如 Inforna。4 后者是一种基于二维组合筛选 (2-DCS) 和通过测序 (StARTS) 实现的结构-活性关系相结合的技术。将这种统计方法应用于筛选结果可以预测 RNA 库成员的亲和力和选择性并评分结合相互作用。4 该方法已被证明非常有效，可以成功预测特定 RNA 二级结构的化合物。各种筛选技术（例如微阵列或基于荧光的检测）也已用于发现 RNA 配体以及基于结构的选择性配体设计。5-7
蛋白质靶向药物的普遍转录组相互作用
核糖体 RNA 的 OH 甲基化。此外，RBRP 能够以核苷酸水平的精度映射含有 poly(A) 尾的 ~16,000 个 RNA 上的结合位点，并揭示 RNA-药物结合、RNA 结合蛋白 (RBP) 以及 RNA 结构可及性和动力学之间的复杂相互作用。结果与讨论 RBRP 解码体内蛋白质靶向小分子药物的转录组相互作用。我们的分析方法涉及使用细胞通透性的 RNA 酰化探针（采用酰基咪唑取代的连接子在 RNA 2′-OH 基团处发生反应）来评估和量化药物结合细胞 RNA 的趋势（图 1d）。药物的酰基咪唑缀合物与结构化 RNA 或蛋白质-RNA 界面的结合应导致酰化 2′-OH 在药物结合位点附近富集。我们通过修改体内 RNA 映射协议 20、通过 poly(A) 下拉分析信使 RNA (mRNA) 和非编码 RNA (ncRNA) 并对得到的文库进行高深度测序（每个重复>1100 万个读取）来识别这种结合促进的酰化。具体而言，RNA 药物结合位点富含酰化的 2′-OH 基团，这会导致逆转录酶 (RT) 停止。这些停止通过生物素介导的下拉 20 和与未修饰药物的竞争在随机 RNA 断裂和随机位点反应中富集。这种比较工作流程使我们能够在整个细胞 RNA 群体中精确定位和量化结合位置；只有与未修饰药物表现出竞争的位点才被评为真正的药物结合位点。RBRP 揭示了羟氯喹 (HCQ) 的转录组相互作用。作为对小分子药物体内转录组相互作用的初步评估，我们在人胚胎肾细胞 HEK293 中使用含有叠氮基“点击”手柄的药物羟氯喹 (HCQ) 的酰基咪唑缀合物进行了 RBRP 实验原型 (图 2a-b)。HCQ 最初被批准用于治疗疟疾，最近被研究用于治疗 COVID-19 感染，已知会导致原因不明的视网膜病变和心肌病 21,22。鉴于其融合的芳香环和正电荷，以及它与已知 RNA 结合剂的结构相似性，其结构表明可能对折叠 RNA 具有亲和力 (图 2a，右图)。为了测试这种可能性，我们在没有或存在过量竞争药物 (未修饰的 HCQ) 的情况下用 HCQ 的酰化类似物 (HCQ-AI，图 2b) 处理 HEK293 细胞 30 分钟，并对 poly(A)+ 转录本进行 RBRP。我们使用 icSHAPE 管道 20,23（读取深度= 200 作为阈值）来
keytruda_pi.pdf
黑色素瘤 • 用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤患者。（1.1） • 用于完全切除后的成人和儿童（12 岁及以上）IIB、IIC 或 III 期黑色素瘤患者的辅助治疗。（1.1）非小细胞肺癌 (NSCLC) • 与培美曲塞和铂类化疗联合，作为无 EGFR 或 ALK 基因组肿瘤异常的转移性非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。（1.2） • 与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合剂联合，作为转移性鳞状 NSCLC 患者的一线治疗。 (1.2) • 作为一种单一药物，用于一线治疗经 FDA 批准的检测确定表达 PD - L1 [肿瘤比例评分 (TPS) ≥1%] 的 NSCLC 患者，且无 EGFR 或 ALK 基因肿瘤异常，并且：o III 期，患者不适合进行手术切除或确定性化放疗，或 o 转移性。 （1.2, 2.1） • 作为一种单一药物，用于治疗经 FDA 批准的检测确定肿瘤表达 PD- L1（TPS ≥1%）的转移性 NSCLC 患者，并且在含铂化疗期间或之后病情出现进展。 患有 EGFR 或 ALK 基因肿瘤异常的患者在接受 KEYTRUDA 之前，应在接受 FDA 批准的针对这些异常的治疗后病情出现进展。 （1.2, 2.1） • 与含铂化疗联合用于新辅助治疗可切除（肿瘤≥4 cm 或淋巴结阳性）NSCLC 患者，然后在手术后继续作为单药辅助治疗。 （1.2） • 作为单药，用于 IB 期（T2a ≥4 cm）、II 期或 IIIA 期 NSCLC 成人患者切除术和铂类化疗后的辅助治疗。 （1.2） 恶性胸膜间皮瘤 (MPM) • 与培美曲塞和铂类化疗联合，作为不可切除的晚期或转移性 MPM 成人患者的一线治疗。 （1.3） 头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) • 与铂类和 FU 联合用于转移性或不可切除的复发性 HNSCC 患者的一线治疗。 （1. 4） • 单独用于一线治疗经 FDA 批准的检测确定肿瘤表达 PD - L1 [综合阳性评分 (CPS) ≥1] 的转移性或不可切除性复发性 HNSCC 患者。 （1. 4, 2.1） • 单独用于治疗在含铂化疗期间或之后病情进展的复发性或转移性 HNSCC 患者。 （1. 4） 经典霍奇金淋巴瘤 (cHL) • 用于治疗复发或难治性 cHL 的成人患者。 （1.5） • 用于治疗难治性 cHL 的儿科患者，或在 2 种或更多种疗法后复发的 cHL。 （1. 5） 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) • 用于治疗难治性 PMBCL 的成人和儿科患者，或接受过 2 种或 2 种以上疗法后复发。（1. 6）
博士拉维·纳图拉姆·巴斯
苏迪普托；巴斯，拉维·N；戈萨尔，苏吉特； Padmanabham,G 智能制造杂志,2018,29,175-190 54. Sahoo, Santosh Kumar;比绍伊，比布杜塔；莫汉蒂，乌彭德拉·库马尔； Sahoo，Sushant Kumar；萨胡，贾姆贝斯瓦尔；沐浴，拉维·纳图拉姆 (Ravi Nathuram)；激光束焊接对工业纯钛微观结构和力学性能的影响印度金属研究所学报 70 1817-1825 2017 55. S. Pradheebha、R. Unnikannan、Ravi N. Bathe、K. Chandra Devi、G. Padmanabham 和 R. Subasri;纹理对溶胶-凝胶纳米复合涂层表面润湿性的影响国家技术杂志 13 3 19-23 2017 56. Narsimhachary，D;巴斯，RN； Dutta Majumdar，J；帕德马纳巴姆，G；巴苏，A； 6061-T6铝合金双道激光焊缝组织与力学性能。工程中的激光 (Old City Publishing) 33 2016 57. Rikka, Vallabha Rao; Sahu，Sumit Ranjan；塔德帕利，拉贾帕；巴斯，拉维；莫汉，泰雅加拉詹；普拉卡什，拉朱；帕德玛纳布姆，加德；戈帕兰，拉加万；用于锂离子电池外壳的脉冲激光焊接不锈钢和铝合金的微观结构和力学性能 J Mater Sci Eng B 6 9–10 218-225 2016 58. Moharana, Bikash Ranjan; Sahu，Sushanta Kumar； Sahoo，Susanta Kumar；巴斯，拉维；通过 CO2 激光对 AISI 304 至 Cu 接头的机械和微观结构性能的实验研究工程科学与技术，国际期刊 19 2 684-690 2016 59. Bathe, Ravi;赛克里希纳，V；尼库姆布，SK； Padmanabham，GJAPA；灰铸铁的激光表面纹理化以改善摩擦学行为应用物理 A 117 117-123 2014 60. Bathe, R;帕德马纳巴姆，G；热障涂层高温合金中激光钻孔的评估材料科学与技术 30 14 1778-1782 2014 61. Bathe, Ravi;辛格，阿希什 K；帕德马纳巴姆，G；脉冲激光修整金属结合剂金刚石砂轮对切削性能的影响材料与制造工艺 29 3 386-389 2014 62. Narsimhachary，D;巴斯，拉维·N；帕德马纳巴姆，G；巴苏，A； 6061 T6铝合金激光焊接温度分布对微观组织和力学性能的影响材料与制造工艺 29 8 948-953 2014 63. Yagati, Krishna P;巴斯，拉维·N； Rajulapati，Koteswararao V； Rao，K Bhanu Sankara；帕德马纳巴姆，G；铝合金与钢的无焊剂电弧焊接钎焊材料加工技术杂志 214 12 2949-2959 2014 64. Nikumb, Suwas;巴斯，拉维；克诺夫，乔治 K；汽车、柔性电子和太阳能领域的激光微加工技术 太阳能、显示器和光电子设备的激光加工和制造 III 9180 17-26 2014 65. Padmanabham, G;克里希纳·普里亚，Y；帕尼·普拉巴卡，KV；拉维，N；洗澡，BhanuSankara Rao；P-MIG 和冷金属转移 (CMT) 工艺制成的铝钢接头界面特性和力学性能比较焊接研究趋势：第 9 届国际会议论文集 227-234 2013 66. Bathe, G. Padmanabham 和 Ravi；材料激光加工的应用 Kiran 24 2 2013 年 3 月 14 日 67. Padmanabham, G; Priya, Y Krishna; Prabhakar, KV Phani; Bathe, Ravi N；脉冲 MIG 和冷金属转移 (CMT) 工艺制成的铝钢接头界面特性和力学性能比较焊接研究趋势 2012：第 9 届国际会议论文集 227 2013 68. Chaki, Sudipto；Ghosal, Sujit； Bathe, Ravi N; 使用 GA-ANN 混合模型对脉冲 Nd：YAG 激光切割铝合金板的切口质量预测和优化国际机电一体化与制造系统杂志 5 4-Mar 263-279 2012 69. Sanikommu, Nirmala；Bathe, Ravi；Joshi, AS；激光冲击钻孔中的突破检测。工程激光（Old City Publishing）17 2007 70. Jejurikar, Suhas M；Banpurkar, AG；Limaye, AV；Patil, SI；Adhi, KP；Misra, P；Kukreja, LM；Bathe, Ravi；通过脉冲激光沉积在 Si（100）上沉积的异质外延 ZnO 薄膜的结构、形态和电学特性：空气中退火（800 C）的影响 应用物理学杂志 99 1 2006 71. Sahasrabudhe, MS; Patil, SI; Date, SK; Adhi, KP; Kulkarni, SD; Joy, PA; Bathe, RN；磁性（Fe+ 3）和非磁性（Ga+ 3）离子掺杂在 Mn 位对 La0. 7Ca0. 3MnO3 传输和磁性的影响 固态通信 137 11 595-600 2006 72. Ogale, SB; Bathe, RN; Choudhary, RJ; Kale, SN; Ogale, Abhijit S; Banpurkar, AG; Limaye, AV;边界效应对薄沉降颗粒堆稳定性的影响 Physica A: 统计力学及其应用 354 49-58 2005 73. Alves, G; Doerr, TP; Arenzon, JJ; Levin, Y; Avelar, AT; Monteiro, PB; Bai, BD; Jiang, W; Banpurkar, AG; Ogale, SB；第 354 卷作者和论文索引 psychology 354 463 2005 74. Sahasrabudhe, MS; Bathe, RN; Sadakale, SN; Patil, SI; Date, SK; Ogale, SB；La0. 7Ca0. 3MnO3 中 Mn 位金属离子取代的影响：电荷、自旋、离子半径和Ravi N; 使用 GA-ANN 混合模型对脉冲 Nd：YAG 激光切割铝合金板的切口质量预测和优化国际机电一体化与制造系统杂志 5 4-Mar 263-279 2012 69. Sanikommu, Nirmala；Bathe, Ravi；Joshi, AS；激光冲击钻孔中的突破检测。工程激光（Old City Publishing）17 2007 70. Jejurikar, Suhas M；Banpurkar, AG；Limaye, AV；Patil, SI；Adhi, KP；Misra, P；Kukreja, LM；Bathe, Ravi；通过脉冲激光沉积在 Si（100）上沉积的异质外延 ZnO 薄膜的结构、形态和电学特性：空气中退火（800 C）的影响 应用物理学杂志 99 1 2006 71. Sahasrabudhe, MS; Patil, SI; Date, SK; Adhi, KP; Kulkarni, SD; Joy, PA; Bathe, RN；磁性（Fe+ 3）和非磁性（Ga+ 3）离子掺杂在 Mn 位对 La0. 7Ca0. 3MnO3 传输和磁性的影响 固态通信 137 11 595-600 2006 72. Ogale, SB; Bathe, RN; Choudhary, RJ; Kale, SN; Ogale, Abhijit S; Banpurkar, AG; Limaye, AV;边界效应对薄沉降颗粒堆稳定性的影响 Physica A: 统计力学及其应用 354 49-58 2005 73. Alves, G; Doerr, TP; Arenzon, JJ; Levin, Y; Avelar, AT; Monteiro, PB; Bai, BD; Jiang, W; Banpurkar, AG; Ogale, SB；第 354 卷作者和论文索引 psychology 354 463 2005 74. Sahasrabudhe, MS; Bathe, RN; Sadakale, SN; Patil, SI; Date, SK; Ogale, SB；La0. 7Ca0. 3MnO3 中 Mn 位金属离子取代的影响：电荷、自旋、离子半径和Ravi N; 使用 GA-ANN 混合模型对脉冲 Nd：YAG 激光切割铝合金板的切口质量预测和优化国际机电一体化与制造系统杂志 5 4-Mar 263-279 2012 69. Sanikommu, Nirmala；Bathe, Ravi；Joshi, AS；激光冲击钻孔中的突破检测。工程激光（Old City Publishing）17 2007 70. Jejurikar, Suhas M；Banpurkar, AG；Limaye, AV；Patil, SI；Adhi, KP；Misra, P；Kukreja, LM；Bathe, Ravi；通过脉冲激光沉积在 Si（100）上沉积的异质外延 ZnO 薄膜的结构、形态和电学特性：空气中退火（800 C）的影响 应用物理学杂志 99 1 2006 71. Sahasrabudhe, MS; Patil, SI; Date, SK; Adhi, KP; Kulkarni, SD; Joy, PA; Bathe, RN；磁性（Fe+ 3）和非磁性（Ga+ 3）离子掺杂在 Mn 位对 La0. 7Ca0. 3MnO3 传输和磁性的影响 固态通信 137 11 595-600 2006 72. Ogale, SB; Bathe, RN; Choudhary, RJ; Kale, SN; Ogale, Abhijit S; Banpurkar, AG; Limaye, AV;边界效应对薄沉降颗粒堆稳定性的影响 Physica A: 统计力学及其应用 354 49-58 2005 73. Alves, G; Doerr, TP; Arenzon, JJ; Levin, Y; Avelar, AT; Monteiro, PB; Bai, BD; Jiang, W; Banpurkar, AG; Ogale, SB；第 354 卷作者和论文索引 psychology 354 463 2005 74. Sahasrabudhe, MS; Bathe, RN; Sadakale, SN; Patil, SI; Date, SK; Ogale, SB；La0. 7Ca0. 3MnO3 中 Mn 位金属离子取代的影响：电荷、自旋、离子半径和SB；第 354 卷作者和论文索引 心理学 354 463 2005 74. Sahasrabudhe，MS；Bathe，RN；Sadakale，SN；Patil，SI；Date，SK；Ogale，SB；La0.7Ca0.3MnO3 中 Mn 位金属离子取代的影响：电荷、自旋、离子半径和SB；第 354 卷作者和论文索引 心理学 354 463 2005 74. Sahasrabudhe，MS；Bathe，RN；Sadakale，SN；Patil，SI；Date，SK；Ogale，SB；La0.7Ca0.3MnO3 中 Mn 位金属离子取代的影响：电荷、自旋、离子半径和