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World File Search System耐受剂量
瑞士公共评估报告Jaypirca
1L一线2L二线ADA抗药物抗体AE不利事件API主动药物成分ATC ATC解剖学治疗化学分类系统BTK BRUTON的酪氨酸激酶CI置信区置信区间的酪氨酸激酶CI置信区间持续时间持续时间为了统一IG IG IG免疫球蛋白INN国际非专业名称ITT意图对处理的问题列表MAH营销授权持有人最大MCL MCL晶状体细胞淋巴瘤最小值最小MRHD最小MRHD最大MRHD最大剂量MTD最大耐受剂量N/A最大剂量N/A不适用NCCN国民综合癌症网络（A）不适用（A）EL NOTER STURCAND CONSERD PRESSICS PRESSICS PRESSICS PRESSICS PRESSICS（A EL STURACE PRESSIC PRESSIC PRESSICS）效应（不得生存）效应效应效应效应效应效应效应） PFS无进展生存PIP儿科调查计划（EMA）PSP儿科研究计划（US FDA）RMP风险管理计划R/R复发/耐火SAE严重不良事件Swisspar Swisspar Swisspar Swisspar Swiss Public Issubliment Republy Respublment Reverestment Teae治疗疗法治疗 - 急性不良事件 - 2000年12月15日对医疗制品和医疗设备的联邦法规（SR 81）（SR 81）（SR 812. 21）。治疗产品（SR 812.212.21）
Tarlatamab 是一种同类首创的 DLL3 靶向双特异性 T 细胞治疗药物...
结果 截至 2022 年 7 月 19 日，剂量探索组（0.003 至 100 毫克；n = 73）和扩展组（100 毫克；n = 34）中 107 名患者接受了塔拉他单抗治疗。先前接受的抗癌疗法中位数为 2（范围为 1-6）；49.5% 的患者接受了抗程序性死亡-1/程序性死亡配体-1 治疗。97 名患者（90.7%）发生了任何级别的治疗相关不良事件，33 名患者（30.8%）发生了 3 级不良事件。一名患者（1%）患有 5 级肺炎。细胞因子释放综合征是最常见的治疗相关不良事件，发生在 56 名患者（52%）中，其中一名患者（1%）为 3 级。未达到最大耐受剂量。客观缓解率为 23.4%（95% CI，15.7 至 32.5），包括 2 例完全缓解和 23 例部分缓解。中位缓解持续时间为 12.3 个月（95% CI，6.6 至 14.9）。疾病控制率为 51.4%（95% CI，41.5 至 61.2）。中位无进展生存期和总生存期分别为 3.7 个月（95% CI，2.1 至 5.4）和 13.2 个月（95% CI，10.5 至未达到）。探索性分析表明，选择增加 DLL3 表达可以增加临床益处。
炎症性疾病 - Olumiant 事先授权政策
强效局部皮质类固醇和/或全身皮质类固醇。类固醇减量疗法可减轻长期使用皮质类固醇带来的风险，包括环孢菌素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。• COVID-19：美国传染病学会 (IDSA) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 制定了 COVID-19 治疗指南；两项指南均涉及 Olumiant 的使用。3,4 IDSA 和 NIH 指南均建议住院的 COVID-19 患者使用 Olumiant 持续 14 天或直至出院。• 类风湿性关节炎：美国风湿病学会 (2021) 指南建议对于服用最大耐受剂量甲氨蝶呤但未达到目标剂量的患者，添加生物制剂或靶向合成的改善病情的抗风湿药 (DMARD)。 2 政策声明 建议对 Olumiant 的处方福利覆盖进行事先授权。所有批准的有效期如下。如果批准以月为单位，则 1 个月等于 30 天。由于评估和诊断接受 Olumiant 治疗的患者需要专业技能，并且需要监测不良事件和长期疗效，某些适应症的初步批准需要由专门治疗所治疗病症的医生开具 Olumiant 处方或与其会诊。所有关于在住院 COVID-19 患者中使用 Olumiant 的请求都将转发给医学主任。值得注意的是，这包括与 COVID-19 相关的细胞因子释放综合征的请求。
FDA 支持肿瘤学剂量优化的举措......
抗癌药物研发时，首次人体试验从剂量递增开始，以找到后续研发的最佳剂量。在此阶段，最佳剂量的假设是最大耐受剂量 (MTD)，这在细胞毒性药物中很适用，因为这些药物表现出陡峭的剂量反应关系。在人体可以耐受的范围内，给药越多，肿瘤细胞死亡越多。如今，大多数新型抗癌药物都是靶向药物，可抑制癌细胞增殖的分子途径或抑制其死亡。对于这些药物，以 MTD 给药通常是不合适的。较高的剂量会导致脱靶效应：毒性、剂量中断和依从性降低，而低得多的剂量会导致良好的肿瘤反应，毒性低得多，药物依从性更好。尽管如此，大多数新型靶向抗癌药物仍在早期临床试验中进行测试，以确定 MTD，没有增量效益，并且该剂量被延续到后期研究中。因此，一些肿瘤学家建议，最好通过随机剂量范围 II 期试验来确定新型抗癌药物的最佳剂量 [1]。最近，FDA 和包括癌症研究之友在内的许多利益相关者已开始在早期药物开发过程中倡导和实施这一概念 [2,3]。在这篇评论中，我们以 sotorasib 为例，讨论了早期肿瘤学试验中常规剂量发现的问题以及癌症研究之友和 FDA 倡议提出的建议和推荐。
冠心病和中风，原发性和...
• 已完善关于一级预防风险分层的建议。 • 注意到缺乏使用他汀类药物进行透析患者一级预防的证据。 • 非心脏影像学检查中发现冠状动脉钙化或其他动脉粥样硬化现在被归入二级预防类别，作为治疗指征。 • 已纳入 GGC 关于家族性高胆固醇血症 (FH) 管理的指导。 • 所有常规胆固醇或脂质检测请求都将产生一份生化报告，其中包括总胆固醇 (TC)、计算出的 LDL-C (LDL-C)、HDL 胆固醇 (HDLc) 和甘油三酯 (TG) – 计划于 2022 年推出。 • 建议在开始使用他汀类药物进行一级预防后重新检查 LDL-C 浓度（良好实践点）。 • 已更新二级预防的 LDL-C 目标，以更好地反映当前的国家和国际指南。 • 如果使用最大耐受剂量的高强度他汀类药物仍未达到 LDL-C 目标，则建议添加依折麦布以进行动脉粥样硬化性动脉疾病的二级预防。 • 强调反安慰剂效应是导致他汀类药物明显不耐受的主要原因。 • 如果存在真正的他汀类药物不耐受，则建议使用依折麦布单药治疗作为动脉粥样硬化二级预防的首选。 • 提供有关 PCSK9 抑制剂和新型降脂药物作用的强化指导。 • 包括有关转诊至脂质诊所的建议。 2. 关于降低心血管风险的初步意见
CD137 是 TNFRSF 中极具吸引力的 T 细胞共刺激靶点，可用于免疫肿瘤药物开发
摘要：免疫检查点抑制剂已显著改变了多种癌症的治疗前景，但对许多癌症患者来说还不够。T 细胞共刺激受体已成为下一代癌症免疫疗法的靶点，但尚未达到足够的临床疗效。CD137 (TNFRSF9, 4-1BB) 提供共刺激信号并激活 CD8 + T 细胞的细胞毒性作用并有助于形成记忆 T 细胞。此外，CD137 信号传导可以激活 NK 细胞和树突状细胞，从而进一步支持细胞毒性 T 细胞活化。针对 CD137 的激动剂单克隆抗体 urelumab 提供了有希望的临床疗效信号，但反应是在最大耐受剂量以上实现的。Utomilumab 是另一种针对 CD137 的 CD137 单克隆抗体，但效力不如 urelumab。抗体工程技术的最新进展使得能够减轻阻碍 urelumab 临床应用的肝毒性，并使其保持与 urelumab 相似的效力。目前正在临床试验中的下一代 CD137 靶向分子支持患者样本中的 T 细胞和 NK 细胞扩增。人们一直在寻求将 CD137 靶向分子与检查点抑制剂或 ADCC 增强单克隆抗体结合使用，以提高临床安全性和疗效。需要对患者样本进行进一步研究，以提供见解，了解未来涉及 CD137 靶向剂的组合策略的补偿途径，以优化和维持肿瘤中的 T 细胞活化状态。
医疗政策 8.01.59 调强放射治疗
头颈部的主要肿瘤请参见加州蓝盾医疗政策：调强放射治疗：头颈部或甲状腺癌 危及器官是指正常组织，其放射敏感性可能会显著影响治疗计划和/或规定的放射剂量。危及器官可能特别容易受到放射毒性引起的临床上重要的并发症的影响。表 PG1 概述了通常被认为是这些中枢神经系统正常结构的耐受阈值的放射剂量。可以审查剂量计划以证明三维适形放射治疗的辐射将超过危及结构的耐受剂量。 *以下正常组织限制指南源自教科书：放射肿瘤学：基于问题的综述，由 Lippincott Williams & Wilkins 于 2010 年出版 [作者：Hristov 等人，2010 年]）。据作者称，大多数剂量来自随机研究或共识指南；儿科剂量限制在不同方案之间会有很大差异。指南制定过程中参考的资料包括美国近距离放射治疗协会 (ABS)、约翰霍普金斯医院 (JHH) 的临床实践指南、国际放射肿瘤学*生物学*物理学杂志 (IJROBP)、美国国家综合癌症网络 (NCCN)、临床正常组织效应定量分析 (QUANTEC) 以及放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 出版时的协议。以下指南仅供参考，可能不适用于所有临床情况。
SRA737（CHK1抑制剂）的1/2期试验，在晚期癌症患者中口服
背景：这是新的检查点激酶1（CHK1）抑制剂SRA737的第一期1/2阶段1/2期开放标记剂量 - 定量研究。方法：患有剂量升级队列的晚期实体瘤患者，并在28天周期中以连续的每日（QD）给药时间表接受SRA737单一疗法。扩展队列包括20名患者，预先选择了预测的预测生物标志物。结果：总共有107名患者的剂量水平为20 - 1300 mg。SRA737的最大耐受剂量（MTD）为1000 mg QD，推荐的2期剂量（RP2D）为800 mg QD。腹泻，恶心和呕吐的常见毒性通常是轻度至中度的。每日剂量为1000和1300 mg QD SRA737的剂量限制毒性包括胃肠道事件，中性粒细胞减少和血小板减少症。在800 mg QD剂量下的药代动力学分析的平均C min为312 ng/ml（546 nm），超过了异种移植模型中导致生长延迟所需的水平。看不到部分或完整的响应。结论：SRA737的耐受性良好的剂量可以促临床上相关的药物浓度，但单一药物活性并不能作为单一疗法进一步发展。鉴于其作用机理导致了DNA损伤修复，因此SRA737的进一步临床发育应作为联合疗法。临床试验注册：ClinicalTrials.gov NCT02797964。
PI3K/mTOR 是一种可治疗的基因...
弥漫性中线胶质瘤 (DMG)，包括脑干中诊断出的肿瘤（弥漫性内在性脑桥胶质瘤；DIPG），都是缺乏有效治疗的致命性脑肿瘤。CRISPR/Cas9 功能丧失基因缺失筛选分析确定 PIK3CA 和 MTOR 是患者衍生的 DIPG 模型中可靶向的分子依赖性，凸显了血脑屏障渗透性 PI3K/Akt/mTOR 抑制剂 paxalisib 的治疗潜力。在人类等效最大耐受剂量下，用 paxalisib 治疗的小鼠经历了全身葡萄糖反馈和胰岛素水平升高，与使用 PI3K 抑制剂的患者相当。为了利用遗传依赖性并克服耐药性，同时保持依从性和治疗效果，我们将 paxalisib 与抗高血糖药物二甲双胍联合使用。二甲双胍恢复了葡萄糖稳态并降低了体内胰岛素受体的磷酸化，这是 PI3K 抑制剂耐药的常见机制，从而延长了原位模型的生存期。用 paxalisib 治疗的 DIPG 模型增加了钙激活的 PKC 信号传导。脑渗透性 PKC 抑制剂 enzastaurin 与 paxalisib 联合使用，协同延长了多种原位患者来源和免疫功能正常的同基因移植模型的生存期；与二甲双胍和标准护理放射治疗联合使用可增强益处。使用空间转录组学和 ATAC-Seq 评估治疗适应性，确定髓鞘形成和肿瘤免疫微环境串扰的变化。总的来说，这项研究确定了我们认为具有临床意义的 DIPG 治疗组合策略。
针对胶质母细胞瘤的蛋白酶体抑制剂 - 细胞毒性的分子机制，临床试验的进展以及用于个性化医学的观点
摘要：蛋白酶体抑制剂是针对蛋白酶体的蛋白水解活性的部分，在某些血液学恶性肿瘤中表现出效率，在包括胶质细胞瘤（GBM）在内的其他类型的癌症中表现出效率。它们会干扰蛋白酶体调节的蛋白质水平，并导致GBM细胞的细胞周期抑制和凋亡。细胞周期抑制剂p21和p27的积累，以及生存的分子NFKB，Survivin和MGMT的水平降低，蛋白酶体抑制剂的细胞毒性是单独使用或与抗GBM细胞固定药物替莫泽尔疗法（TMZ）相结合时的蛋白酶体抑制剂的基础。在临床前研究中收集的证据证实了采用了两种最有前途的蛋白酶体抑制剂Bortezomib和Marizomib的临床试验的设计。最初评估了药物安全性剂量，最大耐受剂量以及与其他药物的相互作用，主要是在复发性GBM患者中。在2021年设计并完成了对接受Marizomib作为Stupp方案辅助的新诊断为GBM患者的III期研究，Stupp方案将患者作为平行控制臂进行了设计和完成。这项III阶段研究的数据表明，马里佐米不能改善GBM患者的PFS和OS；但是，对每个患者肿瘤的遗传和表观遗传背景的进一步分析可能会阐明单个患者对蛋白酶体抑制的敏感性。GBM细胞的突变和表观遗传组成，例如对TP53和PTEN的遗传改变或MGMT启动子甲基化水平实际上可能决定对蛋白酶体抑制的反应。