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World File Search System耐受剂量
多巴胺 D1R 受体刺激作为一种机制...
数十年的研究强调了最佳刺激皮质多巴胺受体，特别是 D1R 受体 (D1R) 对前额叶介导的认知的重要性。鉴于皮质多巴胺 (DA) 神经传递和 D1R 表达的异常，这种机制与精神分裂症的认知缺陷尤为相关。尽管基于 D1R 的治疗方法至关重要，但许多因素使其发展变得复杂，并阻碍了这一重要治疗目标得到充分研究。挑战包括确定改善认知能力所需的最佳 D1R 刺激水平，尤其是当 D1R 表达水平、亲和力状态、DA 水平以及由此产生的 DA 对 D1R 的占有率在精神分裂症中尚不清楚时，并且可能表现出与认知状态和其他生理变量相关的个体间和个体内巨大的差异。这些直接影响到选择必要刺激水平以纠正潜在的神经生物学。刺激的最佳机制也是未知的，可能包括部分或完全激动、偏向激动或正向变构调节。此外，D1R 靶向药物的开发因从体外亲和力测定推断到体内使用的复杂性而变得复杂。之前的 D1R 靶向药物由于生物利用度差、药代动力学以及在可耐受剂量下靶标参与不足而未能成功。最近已经有较新的药物面市，必须在精心设计的范例背景下对这些药物进行测试，以解决方法学挑战。在本文中，我们讨论了更好地理解这些挑战如何塑造了我们为测试新的 D1R/D5R 部分激动剂 PF-06412562（更名为 CVL-562）而提出的实验设计。
基于单价靶向载体的药物结合物可以在实验小鼠模型中有效地消除HER2阳性人类肿瘤
摘要：人类表皮生长因子受体2（HER2）经常过表达靶向HER2的各种癌症和疗法。最近，小型工程脚手架蛋白（例如Affinopoy Toboles蛋白）表现出作为Cy- Toxoxic药物的载体的希望，并且这些药物结合物可能成为当前HER2靶向疗法的补充或替代品。在这里，我们调查了与血浆半衰期融合的单价HER2结合Affimody Affimody Molecule，Z HER2：2891是否可以用作细胞毒性Maytansine Maytansine Maytansine衍生物MCDM1的载体。我们发现，由此产生的药物结合物Z Her2：2891 -abd -e 3 -MCDM1具有强大的同源分子靶标：HER2和血清白蛋白。Z HER2：2891 -ABD -E 3 -MCDM1对具有高HER2表达的细胞表现出有效的细胞毒性活性，IC 50值范围为0.6至33 nm。在体内，通过疏水MCDM1赋予的肝脏的摄取量无关紧要，通过掺入MCDM1共轭地点附近的亲水性和负电荷的谷氨酸残基来抵消。剂量提升实验表明，增加剂量至15.1 mg/kg的剂量使异种移植的HER2过表达的SKOV3肿瘤的摄取比例增加，此后肿瘤饱和。每周四次注射10.3或15.1 mg/kg的实验疗法导致所有动物的肿瘤有效地消退，并完全消退。体重减轻，这表明它接近最大耐受剂量。总而言之，本文介绍的单价Her2靶向Affinopoy Affinopoy con轭在体内具有有效的抗肿瘤活性。
BGB-11417（BCL-2抑制剂）单药治疗或与Zanubrutinib在非霍奇金淋巴瘤或Waldenström-crocoglobobolinemia患者中
AE，不利事件；所有，急性淋巴细胞白血病； Alt，丙氨酸转氨酶； AML，急性髓样白血病； AST，天冬氨酸氨基转移酶； BCl2，B细胞淋巴瘤2;出价，每天两次； BTK，布鲁顿酪氨酸激酶； CLL，慢性淋巴细胞性白血病； CMV，巨细胞病毒； CR，完全响应； CTCAE，不良事件的常见术语标准； D，白天； DLBCL，扩散的大B细胞淋巴瘤； DLT，剂量限制性毒性； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； FL，卵泡淋巴瘤； GGT，γ-谷氨基转移酶； G -CSF，粒细胞菌落刺激因子；胃肠道，胃肠道； IC，抑制浓度； MCL，地幔细胞淋巴瘤； MTD，最小耐受剂量； MZL，边缘区淋巴瘤； NE，无法评估； NHL，非Hodgkin淋巴瘤； PD，进行性疾病； PFS，无进展生存； PK，药代动力学； PR，部分反应； QD，每天； RP2D，建议的2期剂量； r/r，复发/难治； SD，稳定疾病； SLL，小淋巴细胞淋巴瘤； SMC，安全监测委员会； SPD，直径的乘积之和； t 1/2，半个生物； TFL，转化为fl； TBD，待定； TLS，肿瘤裂解综合征；最大时间，最长时间； TN，幼稚治疗； tnhl，变成了NHL； W，周； WM，Waldenström巨球素血症； Zanu，Zanubrutinib。
炎症条件 - Kevzara事先授权政策
•类风湿关节炎：美国风湿病学院的指南（ACR）[2021]建议添加生物学或靶向的合成DMARD，以使患者服用最大耐受剂量的甲氨蝶呤，而甲氨蝶呤的最大剂量不在目标。2•多关节少年特发性关节炎：针对少年非系统性多性关节炎，s骨炎和肠炎的指南（2019），在批准kevzara for Pjia之前已发表。8对于没有危险因素的患者，在生物学上有条件地建议对DMARD进行初始治疗。与生物单一疗法的DMARD结合使用时，有条件地建议将生物制剂作为初始治疗。•多肌痛性风湿性：欧洲反对风湿病联盟（Eular）/ACR（2015）的指南发表在凯夫萨拉（Kevzara）批准此情况之前。7强烈建议使用最小有效的个性化糖皮质激素治疗持续时间。P Olicy S Tatement建议先前授权进行处方福利覆盖范围。在下面指出的批准期间提供了所有批准。在几个月内授权批准的情况下，1个月等于30天。由于对接受Kevzara治疗的患者进行评估和诊断所需的专业技能，以及不良事件和长期疗效所需的监测，因此初步认可要求Kevzara必须由kevzara开处方或与专门研究这种情况的医生或与医生进行协商。自动化：无。使用Kevzara用于2019年冠状病毒病（COVID-19）和/或与COVID-19相关的细胞因子释放综合征的所有评论将转发给医疗总监。
瑞士公众评估报告 Tevimbra
1L 一线 2L 二线 ADA 抗药抗体 ADCC 抗体依赖性细胞毒性 ADCP 抗体依赖性细胞吞噬作用 ADME 吸收、分布、代谢、消除 AE 不良事件 ALT 丙氨酸氨基转移酶 AST 天冬氨酸氨基转移酶 API 活性药物成分 ATC 解剖治疗化学分类系统 AUC 血浆浓度-时间曲线下面积 AUC 0-24h 24 小时给药间隔内血浆浓度-时间曲线下面积 AUCss 稳态血浆浓度-时间曲线下面积 CDC 补体依赖性细胞毒性 cHL 经典霍奇金淋巴瘤 CI 置信区间 CL 清除率 C max 观察到的药物血浆/血清最高浓度 C min 观察到的药物血浆/血清最低浓度 CYP 细胞色素 P450 DCO 数据截止 DDI 药物间相互作用 DOR 缓解持续时间 OC 食管癌 ECOG 东部合作组织肿瘤学组 EMA 欧洲药品管理局 ERA 环境风险评估 Fc 可结晶片段 FDA 美国食品药品管理局 GC 胃癌 GI 胃肠道 GLP 良好实验室规范 HPLC 高效液相色谱法 HR 风险比 IC/EC 50 半最大抑制/有效浓度 ICC 研究者选择化疗 ICI 免疫检查点抑制剂 ICH 国际协调委员会 Ig 免疫球蛋白 INN 国际非专有名称 ITT 意向治疗 IV 静脉注射 LoQ 问题清单 MAH 上市许可持有人 MAB 单克隆抗体 最大 最大值 最小值 MRHD 最大推荐人体剂量 MTD 最大耐受剂量 N/A 不适用 NAB 中和抗体
新闻稿
Nijmegen, the Netherlands – 12 April 2023 – Byondis B.V., an independent, clinical-stage Dutch biopharmaceutical company creating precision medicines, today announced that Molecular Cancer Therapeutics (an American Association for Cancer Research journal) has published encouraging preclinical data on its investigational, next generation antibody-drug conjugate (ADC) BYON3521.文章“ ByON3521的临床前概况预测了有效且安全的C-MET抗体 - 毒剂结合物”，这表明ByON3521具有令人鼓舞的安全/功效窗口，并有可能在患者中获得临床利益。目前正在进行一项人类剂量升级研究，以确定最大耐受剂量和建议的扩展剂量（NCT05323045）。这项研究是在比利时，意大利，荷兰和英国的领先肿瘤学中心的患者中注册患者。来自体外和体内研究的数据表明，即使在低C-Met表达水平下，ByON3521也有效地杀死表达C-MET的肿瘤细胞。此外，非临床安全评估表明，BYON3521的耐受性良好，可以预测一个实质性的临床治疗窗口。“ C-MET/HGF途径是人类实体瘤中最失调的途径之一，通常与预后不良有关。” Byondis首席科学官Wim Dokter博士说。 “因此，能够使用该途径为患者提供临床益处将是额外的回报。” C-MET（也称为酪氨酸 - 蛋白激酶MET [间质上皮过渡]因子或HGFR [肝细胞生长因子受体]）是一种受体，在许多不同器官的上皮细胞表面表达。生长因子HGF与C-MET的结合导致正常的细胞分裂，生长和分化，对于新组织的产生，例如在胎儿的发育或生长或伤口修复过程中很重要。
IM156（一种新型强效双胍类药物）的首次人体研究......
摘要 临床前模型表明 IM156 具有抗癌活性，IM156 是一种新型双胍类线粒体蛋白复合物 1 氧化磷酸化 (OXPHOS) 抑制剂。这项首次人体剂量递增研究招募了患有难治性晚期实体瘤的患者，以确定最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量 (RP2D)。符合条件的患者每隔一天 (QOD) 或每天 (QD) 口服 IM156，并评估其安全性、剂量限制性毒性 (DLT)、药代动力学和初步疗效信号。22 名晚期癌症患者（胃癌，n = 8；结直肠癌，n = 3；卵巢癌，n = 3；其他，n = 8）接受了 100 至 1,200 毫克 IM156，QOD 或 QD。没有 DLT。然而，1,200 毫克 QD 因恶心而耐受性不佳； 800 mg QD 被确定为 RP2D。最常见的治疗相关不良反应 (TRAE) 是恶心 (n = 15; 68%)、腹泻 (n = 10; 46%)、呕吐 (n = 9; 41%)、疲劳 (n = 4; 18%) 和腹痛、便秘和血乳酸升高 (n = 2 各 ; 9%)。3 级恶心 (n = 3; 14%) 是唯一 ≥ 3 级 TRAE。血浆暴露量随剂量成比例增加；与相应的 QOD 方案相比，QD 给药后第 27 天平均曲线下面积 (AUC 0-24 ) 值更高。7 名 (32%) 患者（2 名 [9%] 确认）观察到病情稳定 (SD)，这是最佳反应。据我们所知，这是 OXPHOS 抑制剂的首个 1 期研究，该研究为癌症的进一步临床开发建立了 RP2D。观察到的 IM156 不良反应是可控的，SD 是最佳反应。
通过肿瘤组织编辑实现药物再利用
用于全身癌症治疗的药物联合使用通常旨在通过诱导细胞凋亡直接消除肿瘤细胞。如果将联合施用调节活性药物后肿瘤组织的生物学变化视为治疗目标，例如分化、转分化诱导、免疫监视重建、使用替代细胞死亡机制，则替代方法将成为关注的焦点。编辑肿瘤组织建立了新的生物学“标志”作为“压力点”来减弱肿瘤生长。这可以通过重新利用的调节活性药物组合来实现，这些药物组合通常同时针对肿瘤组织的不同细胞区室。此外，组织编辑与肿瘤组织中的决定性功能变化并行，为已批准的药物提供了新的靶点模式。因此，在未编辑组织中活性较差的药物可能会显示出新的具有临床意义的结果。对于组织编辑和靶向编辑组织，可以根据可用的临床和临床前数据总结出有关药物选择和给药的新要求。单一活性不是先决条件，而是组合生物调节活性。调节活性剂量可能远低于最大耐受剂量，除抑制活性药物外，还可能整合刺激性药物活性。节拍器调度通常似乎很有优势。需要采用新的临床前方法，如测试肿瘤组织中药物组合的功能分析，以选择潜在的药物进行再利用。两步药物再利用程序，即在肿瘤组织中建立新的功能系统状态并连续为已批准药物提供新的靶点，有助于系统地识别任何原始临床药物批准范围之外的药物活性。
社论癌症疼痛管理中靶向药物输送 (TDD) 的当前挑战和潜在解决方案
尽管在治疗、检测和预防方面取得了进展，但癌症的发病率在全球范围内仍在迅速增长。3 世界卫生组织和美国国家综合癌症网络 (NCCN) 的指南此前已建议使用全身性阿片类药物治疗严重癌痛，作为标准治疗方法，但关于其长期有效性的数据有限，且与不良反应有显著关联。WHO 将三步止痛阶梯扩展到第四步，包括介入方法，4 而 NCCN 指南也已扩展到包括介入策略。4、5 尽管阿片类药物仍然是癌症疼痛管理的核心，但仍存在重大障碍阻碍其使用，包括指导实践的研究有限以及针对阿片类药物滥用的政策。患者面临着获取药物的挑战，例如报销金额减少、各州对管制药物的合规性和监管障碍、自付费用不断上升以及药房短缺，而耻辱感和对成瘾的恐惧进一步加剧了这些问题。管理此类人群的阿片类药物治疗面临独特的挑战，特别是在有效缓解疼痛与镇静、嗜睡、恶心和便秘等全身副作用之间取得平衡。这些副作用会极大地影响生活质量并限制阿片类药物的耐受剂量。此外，全身性阿片类药物的长期有效性有限，再加上痛觉过敏、耐受性、睡眠障碍、抑郁和下丘脑-垂体轴失调等不良反应，凸显了对替代治疗方法的迫切需求。使用鞘内给药系统 (IDDS) 的靶向给药 (TDD) 在一项随机对照试验中取得了有希望的结果，证明了其作为癌症疼痛治疗选择的有效性和安全性。6 然而，注册数据表明，无论适应症如何，过去十年中 TDD 的总体使用率持续下降。这种下降受到 COVID-19 大流行和泵制造供应链中断的进一步影响，几乎没有复苏的迹象。
一项 Ib 期开放标签、多中心研究，探讨 TLR9 激活剂 pixatimod 与 nivolumab 联合治疗微卫星稳定的转移性结直肠癌、转移性胰腺导管腺癌和其他实体肿瘤患者
摘要 背景 Pixatimod 是 Toll 样受体 9 通路的独特激活剂。这项 I 期试验评估了 pixatimod 和 PD-1 抑制剂 nivolumab 在免疫冷性癌症中的安全性、有效性和药效学。方法对微卫星稳定性转移性结直肠癌 (MSS mCRC) 和转移性胰腺导管腺癌 (mPDAC) 扩展队列进行 3+3 剂量递增。参与者每周接受一次 pixatimod 以 1 小时静脉输注，并每 2 周接受一次 nivolumab。目标包括评估安全性、抗肿瘤活性、药效学和药代动力学特征。结果 58 名参与者开始治疗。pixatimod 的最大耐受剂量为 25 毫克与 240 毫克 nivolumab 联合使用，后者用于研究的扩展阶段。 12 名参与者（21%）报告了 21 起 3-5 级治疗相关不良事件；一名接受 50 毫克 pixatimod/nivolumab 治疗的参与者出现了治疗相关的 5 级 AE。MSS mCRC 队列（n=33）中的 3/4 级发生率为 12%。mPDAC 队列（n=18）中没有反应者。在 MSS mCRC 队列中，25 名参与者可评估（初始基线后评估扫描 > 6 周）；其中，三名参与者已确认部分缓解 (PR)，八名参与者病情稳定 (SD) 至少 9 周。临床益处 (PR+SD) 与较低的全免疫炎症值和血浆 IL-6 相关，但与 IP-10 和 IP-10/IL-8 比率增加相关。在一位 MSS mCRC 患者中，PR 为最佳反应，治疗后 5 周，T 细胞、树突状细胞和 NK 细胞（程度较小）的浸润明显增加。结论 Pixatimod 25 mg 与 nivolumab 联合使用耐受性良好。MSS mCRC 的疗效信号和药效学变化值得进一步研究。试验注册号 NCT05061017。