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World File Search System肾癌
免疫检查点的功效相关生物标志物...
gi肿瘤正在上升，一些癌症（例如GC和CRC）越来越影响年轻患者（2）。目前，消化系统的恶性肿瘤的治疗主要包括手术，放射疗法和化学疗法，如果肿瘤可切除，手术仍然是首选。，即使老年CRC患者患有PT4疾病的患者更容易发生严重的术后并发症，但尚无共识，即年龄会影响生存结果。老年患者的预后可能会因阶段，肿瘤部位，合并症和接受治疗的类型而被阶段差异而混淆（3）。全身治疗在治疗消化系统的恶性肿瘤中也起着重要作用。全身疗法可以在新添加新添加时缩小肿瘤并提供手术机会，在辅助环境中给予复发和复发的风险，甚至可以为某些患者提供临床治疗。近年来，全身治疗方面取得了重大进展，尤其是在使用免疫检查点抑制剂（ICIS）方面。目前，它在许多肿瘤的治疗中表现出强大的抗肿瘤活性，例如黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾癌，膀胱癌和三重阴性乳腺癌。ICI可能是瞄准持续功效结果时的首选选择，而靶向疗法主要是针对需要相对较快的客观反应的患者考虑的。这可能归因于它们较高的免疫原性，这是由免疫学介导的原发性回归证明的（4）。有趣的是，当对未知初级患者的黑色素瘤进行免疫疗法时，与已知原发性子集的黑色素瘤形成对比时，可能会改善结果。
癌症疼痛靶向药物输送的原理和最新进展：是时候改变模式了吗？
遭受癌症本身或癌症治疗的后果。例如，由于靶向癌症疗法的出现，从 2007 年到 2016 年，肾癌死亡率每年下降 1% (4)。尽管这些患者的病情稳定，但由于肿瘤侵入神经结构和躯体组织，疼痛可能依然是一个问题。据报道，癌症患者在治愈性治疗后的疼痛患病率为 39.3%；抗癌治疗期间为 55.0%；晚期、转移性或终末期疾病为 66.4%；在包括所有癌症分期的研究中为 50.7% (2)。此外，文献综述表明，31.8% 的癌症疼痛未得到充分治疗 (5)。由于对阿片类药物危害、阿片类药物滥用和依赖性 (6) 以及阿片类药物对肿瘤新生的影响 (7) 的担忧，长期使用阿片类药物控制疼痛受到质疑。此外，28% 的患者经历伴有神经性特征的癌痛，这种疼痛可能对阿片类药物有耐药性 (8)。即使治疗得当，仍有 10% 至 15% 的患者会出现难治性疼痛 (9)。事实证明，疼痛是缩短预期寿命的一个因素 (10)。因此，针对尽管按照 WHO 阶梯式治疗方案进行了良好管理，但仍然表现出剧烈疼痛或治疗不良反应的患者，提出了世界卫生组织 (WHO) 阶梯式治疗的第四步 (11)。第四步要求使用介入技术，包括靶向给药。尽管文献中越来越多的证据表明鞘内 (IT) 治疗的有效性、安全性和成本效益，但对于控制不佳的剧烈疼痛的癌症人群，该疗法仍未得到充分利用。
用于肿瘤成像的叶酸受体靶向 PET 放射性药物的开发——从实验室到临床的历程
摘要：叶酸受体-α（FR-α）在许多上皮癌中过度表达，包括卵巢癌、子宫癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌，但在肾脏、唾液腺、脉络丛和胎盘等正常组织中表达有限。因此，FR-α已成为向FR阳性肿瘤输送治疗剂和成像剂的有希望的靶点。已经开发了一系列基于叶酸的PET（正电子发射断层扫描）放射性药物，用于选择性靶向FR阳性恶性肿瘤。本综述概述了迄今为止关于叶酸衍生的PET放射性结合物的设计、放射合成和用于靶向FR阳性肿瘤的效用的研究进展。本文主要介绍了用氟-18（t 1 / 2 = 109.8 分钟）和镓-68（t 1 / 2 = 67.7 分钟）标记的叶酸放射性结合物的结果，但也讨论了用“外来”和新 PET 放射性核素标记的叶酸，例如铜-64（t 1 / 2 = 12.7 小时）、铽-152（t 1 / 2 = 17.5 小时）、钪-44（t 1 / 2 = 3.97 小时）、钴-55（t 1 / 2 = 17.5 小时）和锆-89（t 1 / 2 = 78.4 小时）。对于肿瘤成像，迄今为止报道的 PET 放射性标记叶酸中，除了 [ 18 F]AzaFol 之外，没有一种完成了从实验室到临床的旅程，该药物在一项多中心首次人体试验中成功用于转移性卵巢癌和肺癌患者。然而，在不久的将来，我们预计会有更多基于叶酸的 PET 放射性药物的临床试验，因为临床对成像和 FR 相关恶性肿瘤的治疗越来越感兴趣。
伪装成嗜铬细胞瘤的肾上腺皮质癌
肾上腺皮质癌 (ACC) 是一种侵袭性癌症，起源于肾上腺皮质，通常预后不良。ACC 很少见，但在患有癌症易感综合征（例如 Li-Fraumeni 和 Lynch 综合征）的人中更常见。ACC 的诊断有时不确定，需要使用精确的分子病理学；鉴别诊断包括嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤、肾癌或肝细胞癌。我们描述了一个 57 岁女性的病例，她患有 Lynch 综合征和转移性 ACC，最初被诊断为嗜铬细胞瘤。该肿瘤在 51 岁时首次通过超声检查和 CT 扫描发现。她接受了左肾上腺切除术，组织病理学证实为嗜铬细胞瘤。两年后，她的肿瘤复发，影像学检查显示多个肺结节。通过电视辅助胸腔镜手术 (VATS) 进行楔形切除后，一家机构的组织病理学诊断为转移性嗜铬细胞瘤，另一家机构的组织病理学诊断为转移性 ACC。她后来到美国国立卫生研究院 (NIH) 就诊，确诊为 ACC。在确诊为 ACC 后，她接受了米托坦和派姆单抗治疗，但由于副作用和病情进展而停用。她目前正在接受依托泊苷、阿霉素和顺铂 (EDP) 治疗。此病例强调了在患者护理中使用多学科方法的重要性。彻底评估肿瘤病理并分析患者的基因谱对于为患者获得正确诊断是必要的，并且可以显著影响治疗过程。
研究论文大规模基因组范围CRISPR筛查显示PRC1是透明细胞肾细胞癌中的肿瘤必需候选者
背景：透明细胞肾细胞癌（CCRCC）是肾癌的普遍和侵略性亚型，通常与转移和复发有关。鉴定CCRCC进展涉及的关键基因对于改善治疗策略和患者预后至关重要。方法：我们进行了大规模基因组CRISPR筛选，以使用DEPMAP数据库识别对CCRCC进展至关重要的基因。为了发现和验证，我们整合了来自癌症基因组图集（TCGA），GEO和NJMU-CCRCC临床群体的多摩学数据。进行了生物信息学分析，包括差异表达，途径富集和蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析，以阐明生物学功能。为了验证我们的发现，我们采用了免疫组织化学，QRT-PCR和各种细胞分析来研究PRC1在CCRCC中的作用。结果：CRISPR筛选将PRC1确定为一个关键基因，从DEPMAP数据库中的CCRCC组织中显着过表达。升高的PRC1表达与整体生存率差，疾病特异性生存和无进展间隔有关。在CCRCC细胞系中的沉默PRC1抑制细胞增殖，迁移和菌落形成。功能富集分析表明，PRC1参与了基本过程，例如细胞周期调节，有丝分裂和细胞因子。另外，PRC1表达与Wnt/β-蛋白途径的激活相关，这表明PRC1在肿瘤进展中起关键作用。结论：PRC1成为CCRCC的有希望的生物标志物和治疗靶标。升高的PRC1表达与预后不良有关，其抑制作用抑制了CCRCC细胞的增殖和迁移。我们的发现强调了PRC1在CCRCC进展中的关键作用，并强调了进一步研究其分子机制和治疗潜力的必要性。
波特兰控股公司由来自牙买加的年轻移民 Michael Lee-Chin 创立，他已经在美国生活了 30 多年。
能力和合作伙伴关系：持有 ITM 的大部分股权，ITM 是一家总部位于德国的公司，通过提供以下产品在靶向放射性核素治疗领域占据全球行业中心地位：诊断和治疗用医用放射性同位素放射性药物放射性标记和质量控制设备通过与国际精准肿瘤中心 (ICPO) 的合作，ITM 和 Portland 正在全球运营一个精准肿瘤中心国际网络。OncoBeta GmbH 总部位于德国加兴，是一家私营医疗设备和放射化学公司，专门开发和商业化利用表皮放射性同位素应用的先进创新疗法。持有 RadioMedix 的大部分股权，RadioMedix 是一家总部位于德克萨斯州的私营临床阶段生物技术公司，致力于开发靶向放射性药物，其候选药物处于临床前和临床开发的不同阶段，用于诊断、监测和治疗不同类型的癌症。 Telix 是一家临床阶段的生物制药公司，总部位于澳大利亚墨尔本，专注于开发使用分子靶向放射 (MTR) 治疗肿瘤和罕见疾病（包括前列腺癌、肾癌、胶质母细胞瘤和血液系统癌症）的诊断和治疗产品。波特兰生命与统一科学部门由业内一些最有经验的技术和管理专业人士领导。该业务的重点是生物技术、新型治疗和医疗设备技术以及在全球范围内推动创新和精准肿瘤学发展的公司。
e005923.完整版.pdf
摘要 免疫疗法为一些患者提供了深度和持久的疾病控制，但许多肿瘤对单药免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗没有反应。增强免疫疗法反应的一种策略是与信号转导抑制剂（如抗血管生成疗法）联合使用，这些疗法不仅直接针对癌细胞，还可能有利地调节肿瘤免疫微环境。在各种实体瘤环境中的随机试验中，与单独的肿瘤靶向或抗血管生成疗法相比，与 ICI 联合的策略已显示出增强的抗肿瘤活性，从而获得了美国食品药品管理局和其他国家的机构的监管批准，用于治疗子宫内膜癌、肾癌、黑色素瘤和肝细胞癌。尽管抗血管生成或靶向疗法与 ICI 联合使用可以提高一些患者的生存率和反应率，但许多患者在联合治疗后病情仍在继续进展，迫切需要新的策略来解决这种对免疫疗法的耐药性表现。此前，癌症免疫治疗学会 (SITC) 发布了对单药抗 PD-(L)1 耐药性的共识定义。为了为临床试验设计提供指导并支持对围绕 ICI 联合耐药机制的新兴分子和免疫分析数据的分析，SITC 于 2021 年召开了一次后续研讨会，以制定对多药 ICI 联合耐药性的共识定义。本文报告了抗 PD-(L)1 ICI 和靶向疗法联合使用的共识临床定义。对 ICI 与化疗和其他 ICI 联合使用的耐药性定义将在本文的配套卷中发表。
抗 VEGF 疗法可改善小鼠同基因胶质母细胞瘤模型中的 EGFR-vIII-CAR-T 细胞递送和疗效
摘要 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞彻底改变了多种血液系统恶性肿瘤的治疗方法，但在患有胶质母细胞瘤 (GBM) 或其他实体瘤的患者中显示出有限的疗效。这可能主要是由于免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 损害了 CAR-T 细胞的输送和抗肿瘤活性。我们之前表明，阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号传导可以使小鼠和人类肿瘤（包括 GBM、乳腺癌、肝癌和直肠癌）中的肿瘤血管正常化。此外，我们证明血管正常化可以改善 CD8+ T 细胞的输送和小鼠乳腺癌模型中免疫治疗的疗效。事实上，美国 FDA（食品和药物管理局）在过去 3 年中已经批准了七种不同的抗 VEGF 药物和免疫检查点阻滞剂组合，用于治疗肝癌、肾癌、肺癌和子宫内膜癌。在这里，我们测试了以下假设：抗 VEGF 疗法可以改善 CAR-T 细胞在携带原位 GBM 肿瘤的免疫活性小鼠中的输送和疗效。我们设计了两种同源小鼠 GBM 细胞系 (CT2A 和 GSC005) 以表达 EGFRvIII（人类 GBM 中最常见的新抗原之一），并设计了 CAR T 细胞以识别 EGFRvIII。我们发现，与单独使用 EGFRvIII-CAR-T 细胞疗法相比，使用抗小鼠 VEGF 抗体 (B20) 治疗可改善 CAR-T 细胞在整个 GBM TME 中的浸润和分布，延缓肿瘤生长，并延长 GBM 携带小鼠的生存期。我们的研究结果为临床评估抗 VEGF 药物与 CAR T 细胞对 GBM 患者的疗效提供了令人信服的数据和理论依据。
褪黑素与索拉非尼联合使用可协同抑制...
摘要目的：肾细胞癌 (RCC) 是最常见且致命的泌尿系统恶性肿瘤，发生远处转移的预后不佳。褪黑素被认为是一种针对多种恶性肿瘤的潜在抑癌剂，索拉非尼已被认为是治疗 RCC 的药物，但褪黑素和索拉非尼对人 RCC 的协同作用尚未阐明。材料和方法：用褪黑素联合索拉非尼处理人肾癌细胞系 (Caki-1 和 ACHN)，通过 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物测定和流式细胞术检测细胞生长和细胞周期。通过体外迁移和侵袭试验检测细胞迁移/侵袭能力。通过定量逆转录聚合酶链反应和蛋白质印迹法测量 RCC 细胞中转移相关蛋白 2 (MTA2) 的蛋白质和 mRNA 表达。使用 TISIDB 软件从 Cancer Genome Atlas 数据库中分析 RCC 组织中 MTA2 的临床意义。结果：结果显示，褪黑素联合索拉非尼、索拉非尼或褪黑素单独治疗均未诱导人 RCC 细胞和 HK2 细胞的细胞毒作用或细胞周期停滞。此外，褪黑素和索拉非尼联合治疗通过协同抑制 MTA2 表达协同降低人 Caki-1 和 ACHN 细胞的迁移和侵袭。生物信息学分析显示，MTA2 表达与人 RCC 中的总生存期（P < 0.002）、肿瘤分级（P < 0.001）和肿瘤分期（P < 0.001）显着相关。结论：我们的结果表明，褪黑素和索拉非尼联合使用可通过抑制 MTA2 显著降低 RCC 细胞的迁移和侵袭能力。我们认为这种新颖的组合策略对于治疗 RCC 具有良好的前景，但仍需要进一步研究。
最大限度地发挥免疫肿瘤学 III 期试验的价值
摘要 阻断程序性细胞死亡蛋白 1 及其配体 (PD-(L)1 轴) 的药物具有广泛的活性，彻底改变了肿瘤学，为患者提供了长期益处，甚至为曾经预后不佳的肿瘤带来了治愈反应。然而，在大多数疾病情况下，只有少数患者通过免疫检查点抑制剂单药治疗获得持久的临床益处。在临床前和相关研究（旨在了解对 PD-(L)1 拮抗剂无反应的机制）以及动物肿瘤模型的联合研究的推动下，许多药物开发项目旨在将抗 PD-(L)1 与各种已获批准和在研的化疗、肿瘤靶向疗法、抗血管生成疗法和其他免疫疗法相结合。几种免疫疗法组合改善了多种适应症的生存结果，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌和肝癌等。然而，免疫疗法的复兴导致许多组合进入后期开发阶段，没有明确的预测性生物标志物、有限的 I 期和 II 期数据，或临床试验设计未针对展示免疫相关抗肿瘤活性的独特属性（例如，具有里程碑意义的无进展生存期和总体生存期）进行优化。在单个站点启动研究的决定是由研究者驱动的，目前还缺乏通用框架来评估免疫肿瘤学 III 期试验产生积极数据的可能性，特别是增加治愈反应的数量或以其他方式推动该领域的发展。为了协助评估 III 期试验对患者和免疫治疗领域的潜在价值，癌症免疫治疗协会 (SITC) 为研究人员制定了一份清单，本文对此进行了描述。虽然该清单侧重于基于抗 PD-(L)1 的组合，但它可以应用于任何以免疫调节为抗肿瘤作用重要组成部分的方案。