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Ivosidenib 在 IDH1 突变胆管癌中的应用
迄今为止，化疗难治性胆管癌 (CCA) 患者的治疗选择有限。然而，分子技术的进步最近增加了为多种癌症患者提供分子靶向治疗的机会，并且在 CCA 中也发现了一些可靶向的致癌变异。在这些可能可操作的分子变异中，大约 10-20% 的肝内 CCA (iCCA) 检测到异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 突变。IDH1 负责诱导参与各种信号通路的表观遗传变化的致癌代谢物的积累。 Ivosidenib 是第一个 IDH1 抑制剂，与安慰剂相比，它显著改善了化学难治性 IDH1 突变 CCA 患者的无进展生存期 (PFS) (2.7 个月 vs 1.4 个月) 和总生存期 (OS) (10.3 个月 vs 5.1 个月 [调整后的中位 OS])。ivosidenib 组患者的 3 – 4 级 (G) 不良事件 (AE) 和因毒性导致的治疗中断的发生率非常低，并且健康相关生活质量下降幅度明显小于安慰剂组，这促进了患者的依从性和临床医生的信心。在这里，我们回顾了 ivosidenib 在 CCA 患者中的开发情况，并评估了 III 期 ClarIDHy 试验结果的临床影响，该试验导致美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准其用于标准化疗 (CT) 后病情进展的 IDH1 突变 CCA 患者。我们还讨论了已知的原发性和继发性耐药机制，包括其他基因的伴随突变和获得性突变（例如 IDH2 突变）、IDH1 的第二位点突变以及其他通路的增强激活（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）。最后，我们探讨了未来的发展方向，即将 ivosidenib 与其他协同药物（包括标准化疗 (CT)、免疫检查点抑制剂 (ICI) 和 IDH2 抑制剂）结合起来的机会。© 2022 Elsevier Inc. 保留所有权利。
胆管癌：文献综述和未来治疗方向
白蛋白和总胆红素水平可用于预测术后肝功能衰竭的风险，术前血清白蛋白低于3g/dL通常提示iCCA患者预后不良（7）。因此，必须在术前采取减少黄疸的策略。因肝门管侵犯引起阻塞性黄疸的患者应考虑术前胆道引流（13）。对于估计术后残留肝功能不全的患者，尤其是未来残留肝（FLR）体积小于30%的患者，可进行术前门静脉栓塞（PVE）；该策略已被观察到可促进保留的残留肝脏的代偿性增生并减少术后并发症和死亡率（14）。
当前胆管癌的靶向治疗方案：文献综述
胆管癌（BC）是一种罕见疾病。它是由肝脏周围（肝内）小管和肝门主管道（肝外）的胆管上皮形成的。在西方国家，肝内癌的发病率正在上升，而胆囊癌的发病率正在下降。手术治疗是这些肿瘤局部形式的主要治疗选择，但只有一小部分患者适合接受手术治疗。姑息治疗是晚期病例的标准治疗选择，主要依靠化疗。晚期 BC 的五年生存率不超过 5%。然而，针对成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 1 和 2、编码 B-Raf 蛋白的基因 (BRAF)、乳腺癌 (BRCA1/2)、表皮生长因子受体 2 (HER2) 和神经营养受体酪氨酸激酶基因 (NTRK) 融合突变的肿瘤的靶向治疗正在逐渐改变该疾病的治疗模式。这在治疗与高突变发生率相关的肝内胆管癌的方法中尤为明显。本文献综述旨在提供有关胆管癌靶向治疗的最新科学证据。
通过中心基因网络分析和连接图谱预测肝内胆管癌新型候选药物
摘要：肝内胆管癌 (ICC) 是一种恶性肿瘤，需要有效的全身治疗。基于基因表达谱的分析可以有效筛选潜在候选药物，作为 ICC 患者的新疗法。从基因表达综合 (GEO) 和癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库下载了 ICC 和正常胆管上皮细胞的 RNA 表达谱。使用基因本体 (GO) 和京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 数据库完成差异表达基因 (DEG) 的功能注释和富集通路分析。通过 WGCN 分析 (WGCNA) 构建加权基因共表达网络 (WGCN)。分析了 DEG 和共表达基因模块中的关键基因以生成蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 网络。研究了筛选出的十大枢纽基因与ICC患者总生存期和无病生存期之间的关联。进行连接图（cMap）分析以利用枢纽基因识别ICC的潜在药物。从1287个GSE-DEG，8183个TCGA-DEG和1226个混合模块基因的重叠基因中共选出151个关键基因。分析蛋白质-蛋白质相互作用共发现10个感兴趣的枢纽基因（CTNNB1，SPP1，COL1A2，COL3A1，SMAD3，SRC，VCAN，PKLR，GART，MRPS5）。使用 cMap 筛选出对 ICC 具有潜在疗效的候选药物包括三种酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼、NVP-BHG712、替凡替尼）、两种大麻素受体激动剂（棕榈酰乙醇酰胺、花生四烯酸酰胺）、两种抗生素（莫西沙星、阿莫西林）、一种雌激素受体激动剂（左炔诺孕酮）、一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂（MK-2206）和其他小分子。通过网络和 PPI 分析，我们能够识别出治疗 ICC 的潜在药物。新基因表达谱的识别和相关药物筛选可能会加速识别治疗 ICC 的潜在新药物疗法。
胆管癌类器官的激酶组分析揭示了有望实现治疗分层的潜在药物靶点
摘要背景：胆管癌是一种罕见但致命的胆道癌症。目前，其一线治疗仅限于化疗，临床获益有限。针对致癌细胞内信号的激酶抑制剂在过去几十年中改变了癌症的治疗模式。然而，它们尚未广泛应用于胆管癌治疗。胆管癌具有明显的分子异质性，这使新疗法的发现变得复杂，并且需要对患者进行分层。因此，我们研究了商业激酶组分析平台是否可以预测胆管癌中的可用药靶点。方法：使用 PamChip ® 磷酸酪氨酸激酶微阵列平台测定患者来源的胆管癌类器官、非肿瘤邻近组织来源和健康供体来源的肝内胆管细胞类器官中的激酶活性。将激酶组谱与胆管癌类器官的 RNA 测序和（多）激酶抑制剂筛选进行比较和关联。结果：单个胆管癌类器官的激酶活性谱不同，不会聚集在一起。然而，生长因子信号传导（EGFR、PDGFRβ）和下游效应物（MAPK 通路）在胆管癌类器官中更活跃，可以提供潜在的可用药靶点。对 31 种激酶抑制剂的筛选发现了几种有希望的全效抑制剂和化合物，它们对患者有特异性疗效。激酶抑制剂对几种抑制剂的敏感性与其靶激酶的活性相关，表明它们是反应的潜在预测因子。此外，我们还确定了药物反应与这些药物未直接针对的激酶之间的相关性。结论：总之，激酶组分析是一种确定胆管癌可用药靶点的可行方法。未来的研究应确认激酶活性谱作为患者分层和精准医疗的生物标志物的潜力。关键词：胆管癌、激酶组分析、药物筛选
FDA批准的胆管癌靶向治疗的时间表
摘要：对于成功应用脑部计算机界面（BCI）系统，脑电图（EEG）信号的准确认可是核心问题之一。解决各个脑电图信号的差异以及分类和识别中脑电图数据较少的问题，设计了一个基于注意机制的多尺度卷积网络；然后引入转移学习数据对齐算法，以探索转移学习的应用，以分析运动图像EEG信号。使用BCI竞争IV的数据集2A用于验证设计的双通道注意模块迁移与卷积神经网络（MS-AFM）。实验结果表明，分类识别率随着对齐算法的添加和转移学习中的自适应调整而提高。九名受试者的平均分类识别率为86.03％。
胆管癌的精准医疗：过去、现在和未来
摘要：胆管癌 (CCA) 预后不良。CCA 患者的中位生存期从诊断开始不到 2 年，全球 5 年生存率仅为 10%。传统上，无法切除的晚期 CCA 的一线化疗药物为吉西他滨加顺铂。近年来，由于创新的下一代测序技术，精准医疗已成为主流的癌症治疗方法。在 CCA 中发现了几种基因改变，包括突变、基因融合和拷贝数变异。在这篇综述中，我们总结了目前对 CCA 基因分析和 CCA 靶向治疗的理解。由于 CCA 的高度异质性、肿瘤微环境因素和肿瘤生物学的复杂性，目前仅 pemigatinib、infigratinib、ivosidenib、larotrbctinib 和 entrectinib 被批准用于治疗成纤维细胞生长因子受体 2 基因 (FGFR2) 融合、异柠檬酸脱氢酶基因 (IDH1) 突变和神经营养因子受体酪氨酸激酶基因 (NRTK) 融合的 CCA 患者。其他靶向疗法，包括其他 FGFR2 抑制剂、PI3K/AKT/mTOR 抑制剂和 BRAF 定向靶向疗法，已被讨论用于治疗 CCA，免疫检查点抑制剂，特别是 pembrolizumab，可以用于治疗微卫星不稳定性高的肿瘤患者。CCA 治疗的精准医学疗法需要进一步改进，并讨论已获批和潜在的 CCA 靶向疗法。
FDA批准的胆管癌靶向治疗的时间表 基于转移学习和多尺度卷积网络的运动图像EEG分类
简单的摘要：胆管癌占胃肠道癌的3％，最近几十年来这种癌症的死亡率一直在增加。不幸的是，许多胆管癌病例是在其晚期中发现的，仅通过手术切除就无法治疗。靶向治疗是一种医疗治疗，由于其能够在保留正常健康细胞的同时特异性靶向癌细胞的能力，因此获得了显着兴趣。最近刚刚获得了一些有针对性的疗法，该疗法已被美国FDA特定治疗胆管癌的治疗。本手稿旨在通过FDA批准或FDA突破疗法指定来探索有针对性疗法的时间表。这些疗法的官方认可标志着治疗胆管癌的新时代，并为全国各地的临床医生带来了这种不幸的疾病的新选择。
引用本文：Carotenuto M，Sacco A，Forgione L，Normanno N.胆管癌的基因组改变：临床意义和与TH
改善胆管癌患者（CCA）的生存率长期以来已被证明具有挑战性，尽管如今对这种疾病的治疗正在进行中。生存结局的历史不变性和已知有效治疗该疾病的有效药物的数量有限增加了旨在识别遗传靶向命中率的研究数量，这些研究可以有效，这对新疗法有效。在这方面，从肿瘤组织或无细胞的DNA（CFDNA）开始的分子分析的可行性增加导致人们对CCA生物学的了解增加了。肝内CCA（ICCA）和肝外CCA（ECCA）表现出可行的基因组改变的不同且典型的模式，这为治疗干预提供了机会。本综述文章将总结有关ICCA和ECCA基因组改变的当前知识，提供有关使用肿瘤组织或CFDNA进行基因组分析的主要技术的信息，并在该疾病中与靶向药物进行简要讨论主要的临床试验。
肝门部胆管癌的靶向治疗
简单总结：肝门部胆管癌是一种预后不良的胆道癌。人们对针对此类癌症中特定分子变化的治疗越来越感兴趣，目前有多种此类治疗（靶向疗法）正在开发中。本文回顾了胆管癌中分子变化的知识，这些变化通常组合在一起形成所谓的分子亚型，并回顾了利用这些分子变化来改善患者预后的靶向疗法。胆道癌亚型在分子改变模式上有所不同；因此，靶向疗法并不同样适用于所有亚型。本文探讨了胆道癌靶向疗法与肝门部胆管癌患者的相关性。