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迄今为止，化疗难治性胆管癌 (CCA) 患者的治疗选择有限。然而，分子技术的进步最近增加了为多种癌症患者提供分子靶向治疗的机会，并且在 CCA 中也发现了一些可靶向的致癌变异。在这些可能可操作的分子变异中，大约 10-20% 的肝内 CCA (iCCA) 检测到异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1) 突变。IDH1 负责诱导参与各种信号通路的表观遗传变化的致癌代谢物的积累。 Ivosidenib 是第一个 IDH1 抑制剂，与安慰剂相比，它显著改善了化学难治性 IDH1 突变 CCA 患者的无进展生存期 (PFS) (2.7 个月 vs 1.4 个月) 和总生存期 (OS) (10.3 个月 vs 5.1 个月 [调整后的中位 OS])。ivosidenib 组患者的 3 – 4 级 (G) 不良事件 (AE) 和因毒性导致的治疗中断的发生率非常低，并且健康相关生活质量下降幅度明显小于安慰剂组，这促进了患者的依从性和临床医生的信心。在这里，我们回顾了 ivosidenib 在 CCA 患者中的开发情况，并评估了 III 期 ClarIDHy 试验结果的临床影响，该试验导致美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准其用于标准化疗 (CT) 后病情进展的 IDH1 突变 CCA 患者。我们还讨论了已知的原发性和继发性耐药机制，包括其他基因的伴随突变和获得性突变（例如 IDH2 突变）、IDH1 的第二位点突变以及其他通路的增强激活（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）。最后，我们探讨了未来的发展方向，即将 ivosidenib 与其他协同药物（包括标准化疗 (CT)、免疫检查点抑制剂 (ICI) 和 IDH2 抑制剂）结合起来的机会。© 2022 Elsevier Inc. 保留所有权利。
Ivosidenib 在 IDH1 突变胆管癌中的应用
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