XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System胆道
胆道癌的免疫治疗：值得重新审视
在过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发阻断了程序性死亡受体 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）与其特定配体的相互作用，对肿瘤内科产生了突出的影响。1 有研究表明，程序性死亡配体 1（PD-L1）蛋白表达、错配修复缺陷（dMMR）、肿瘤突变负荷（TMB）和不稳定微卫星（MSI）表型是免疫治疗反应的预测生物标志物。2 简而言之，dMMR / MSI-high 表型与接受 ICI 治疗的患者更高的总体反应率（ORR）和无进展生存期（PFS）相关；同样，许多具有较高 TMB 的实体瘤对免疫疗法的反应也更好。 3 基于这些数据，美国 FDA 于 2017 年批准了抗 PD-1 药物 pembrolizumab，用于治疗任何 dMMR 或 MSI 高恶性肿瘤，无论组织学类型如何。4
胆道癌的免疫检查点抑制剂治疗（...
5.0 months and mOS 8.1 months in gemcitabine alone arm) (9). There is no established second line treatment for advanced BTC, but a recent randomized phase III trial (ABC-06) showed a mOS for 5-fluorouracil and oxaliplatin (FOLFOX) of 6.2 months in patients with disease progression after gemcitabine plus cisplatin (10). These outcomes will form the basis of comparison to the trials described in this review. With limited treatment options and dismal overall prognosis, new therapies and approaches are an urgent unmet need in BTC (11). Clinical trials using targeted agents have historically shown only modest responses in BTC patients, though there has been recent success in treating cholangiocarcinomas with isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) and FGFR genetic alterations with novel targeted agents (12-15). Even in these settings, responses have variable durability and more effective, durable therapies are needed. Immunotherapy has had tremendous success in treating patients with cancers such as melanoma and non-small cell lung cancer, dramatically altering the natural history of these diseases. In BTC, immunotherapy strategies have included autologous cell transfer, vaccinations and immunomodulatory approaches with immune checkpoint inhibitors (ICIs), the latter of which is the largest area of ongoing research. In this review, we describe the rationale for ICI therapy by summarizing the clinically relevant tumor immunology in BTC including the innate and adaptive immune response and immune checkpoint molecule expression in BTC. Subsequently we discuss completed and ongoing clinical trials involving ICI in BTC.
晚期或复发性胆道癌的系统治疗
胆道癌（BTC）是一种疾病实体，包括具有胆管细胞分化特征的多种上皮肿瘤，其中包括胆管癌（CCA）和胆囊癌（GBC）。取决于其解剖位置，胆管癌被归类为肝内（ICCA），椎骨（PCCA）或远端（DCCA）。近三分之二的胆道癌患者在诊断时患有晚期疾病，在68-86％的切除术中，癌症最终会在远处或远处出现。化学疗法是晚期或复发性BTC的一线治疗。随着下一代测序（NGS）指导的分子靶向治疗的发展，还有更多选择可用于治疗晚期BTC。化学疗法，尤其是基于吉西他滨/顺铂/nab-paclitaxel的三重疗法，具有最显着的作用，而氟尿嘧啶，白细胞素，Irinotecan和oxaliptin（folfirinox）与bevacizumab相结合。分子靶向疗法应基于基因组测序，并且对于精确医学至关重要。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂和异位酸脱氢酶（IDH）抑制剂的有望有望实现的靶向疗法主要用于ICCA。其他靶向疗法，例如抗人表皮生长因子受体-2（HER2）疗法，MEK抑制剂，BRAF抑制剂和Poly ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的效果表现出了疗效。特别需要进一步评估组合策略。但是，在进行的几项研究中仍在评估ICIS。单独使用免疫检查点抑制剂（ICI）的有效性较小，但是根据许多病例系列的化学疗法或放射疗法，ICI除了化疗或放疗。组合疗法由于BTC中致癌的信号传导途径之间的相互作用而引起了人们的注意。
胆道癌中循环肿瘤DNA
摘要。癌症患者的外周血“生理上”呈现出源自原发性或转移性部位的细胞和细胞成分，包括循环肿瘤细胞（CTC），循环游离DNA（CFDNA）和含有蛋白质，脂质，脂质和核酸的外部循环。一词循环肿瘤DNA（CTDNA）指示CfDNA的一部分，该部分源自原发性肿瘤和/或转移性部位，携带肿瘤特异性遗传或表观遗传学改变。CTDNA的分析在癌症管理的各个阶段都有巨大的潜在应用，包括早期诊断癌症，驾驶员改变，监测治疗反应和耐药机制的检测。因此，CTDNA有可能通过从组织到外周血作为信息来源来深刻改变当前的临床实践。在此，我们回顾了有关CTDNA在胆道癌（BTC）患者中的潜在作用的当前文献，特别关注这种高度侵略性疾病的状态技术和未来观点。
胆道癌和临床意义中的起源细胞
摘要胆道癌（BTC）是侵略性的上皮恶性肿瘤，在胆道树的任何时刻可能会出现。尽管很少见，但在过去的40年中，它们的发病率和死亡率一直在稳步上升，这突出了需要改善当前诊断和治疗策略的必要性。BTC在形态学和分子水平上都显示出较高的肿瘤间和肿瘤内异质性。如此复杂的异质性为有效干预措施带来了重大障碍。被广泛接受的是，观察到的异质性可能是不同元素的复杂相互作用的结果，包括危险因素，不同的分子改变和多个原始电位细胞。在实验模型中使用遗传谱系追踪系统具有鉴定胆管细胞，肝细胞和/或祖细胞样细胞为BTC的起源细胞。基因组证据支持了不同原始假设的分子。在这篇综述中，我们关注BTC的组织病理学亚型的最新进展，讨论当前的基因组证据和轮廓谱系追踪研究，这些研究促进了这些肿瘤起源细胞的当前知识。©2021作者。由Elsevier B.V.代表欧洲肝脏研究协会（EASL）出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
SGLT2 抑制剂改善胆道疾病的临床疗效
保留所有权利。未经许可不得重复使用。永久。预印本（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 medRxiv 许可，可以在此版本中显示预印本。版权所有者于 2024 年 10 月 16 日发布此版本。；https://doi.org/10.1101/2024.10.15.24315461 doi：medRxiv preprint
精准癌症医学在转移性胆道癌中的应用
摘要 简介 晚期治疗难治性胆道癌 (BTC) 预后不良，对适当的治疗策略构成了重大挑战。通过绘制晚期 BTC 患者的分子图谱，精准癌症医学可以为这些患者提供有针对性的治疗。目的 在本分析中，我们旨在展示 PCM 在转移性 BTC 中的潜力。方法 在我们的 PCM 平台的单中心、真实世界回顾性分析中，我们描述了 30 名被诊断为不同类型转移性 BTC 的患者的分子图谱。使用 161 基因下一代测序面板、免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交检查患者的肿瘤样本以检测染色体易位。结果 我们总共在 30 名患者中发现了 35 种分子畸变。主要突变为 KRAS ( n = 8)、TP53 ( n = 7)、IDH2 ( n = 4) 和 IDH1 ( n = 3)，这些突变占所有分子改变的大部分 (62.86%)。在两例患者中观察到 BRAF 突变。在 ARID1A 、 CTNNB1 、ESR1 、FBXW7 、FGFR2 、MET 、NOTCH2 、PIK3CA 、PTCH1 、SMAD4 和 SRC1 中观察到较少见的改变，各见一例。在一名患者中检测到 FGFR 融合基因。在八名患者中未检测到突变。IHC 显示 28 名患者有 EGFR 和 p-mTOR 表达。将这些结果应用于我们的患者，建议对 60% 的患者 ( n = 18 ) 进行靶向治疗。一名患者的病情稳定。结论 PCM 是一种可行的治疗方法，可以为转移性 BTC 提供分子引导治疗建议。
铁胆道酶的小分子抑制剂是抗血管生成剂
血红素合成酶铁胆管酶（FECH）的活性与多种疾病有关。特别是它是眼睛中新血管化的介体，因此是预防失明的有吸引力的治疗靶标。但是，尚无类似药物的直接FECH抑制剂。在这里，我们着手使用高吞吐量筛选方法来鉴定FECH的小分子抑制剂作为潜在的治疗铅，以鉴定有效的FECH活性抑制剂。一类三唑吡啶甲酮的结构活性关系研究产生了类似药物的FECH抑制剂。这些化合物抑制细胞中的FECH，结合共晶结构中的活性位点，在多种体外测定中具有抗血管生成。这些有希望的化合物之一是脉络膜新生血管形成的小鼠模型中的抗血管生成。这项基础工作可能是新的治疗剂不仅对眼部新血管形成的基础，而且还可以抗击以Fech活动为特征的其他疾病。
来那替尼对 HER2 突变型晚期胆道癌患者的抗肿瘤活性
HER2 突变是胆道癌 (BTC) 中罕见的基因组事件。来那替尼是一种不可逆的泛 HER 口服酪氨酸激酶抑制剂，可干扰组成型受体激酶活化，并对 HER2 突变肿瘤有活性。SUMMIT 是一项开放标签、单组、多队列、第 2 期“篮子”试验，旨在研究来那替尼对携带致癌 HER2 体细胞突变的实体瘤患者的疗效 (ClinicalTrials.gov：NCT01953926)。BTC 队列的主要目标是每日口服 240 毫克来那替尼的首次客观缓解率 (ORR)，该研究现已完成。次要目标包括确认的 ORR、临床获益率、无进展生存期、缓解持续时间、总生存期、安全性和耐受性。基因组分析是探索性的。在 25 名治疗难治性患者（11 名胆管癌、10 名胆囊癌、4 名壶腹部癌）中，ORR 为 16%（95% CI 4.5 – 36.1%）。最常见的 HER2 突变是 S310F（n = 11；48%）和 V777L（n = 4；17%）。壶腹部肿瘤或同时发生致癌 TP53 和 CDKN2A 变异的患者预后似乎更差。在一名有反应的患者中，在进展过程中发现了扩增的 HER2 S310F 丢失和获得多个之前未检测到的致癌共突变。腹泻是最常见的不良事件，14 名患者（56%）出现任何程度的腹泻。尽管来那替尼对患有 HER2 突变的难治性 BTC 患者表现出抗肿瘤活性，但尚未达到主要终点，因此可以探索联合治疗。