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DNA 疫苗 (pTVG-HP) 和 nivolumab 的 2 期试验......
摘要 目的 我们之前曾报道，编码前列腺酸性磷酸酶的质粒 DNA 疫苗 (pTVG-HP) 与帕博利珠单抗联合用于转移性去势抵抗性前列腺癌患者时具有更高的临床活性。本试验旨在评估使用 nivolumab 进行 PD-1 阻断疫苗接种对早期复发性 (M0) 前列腺癌患者的影响。方法 M0 前列腺癌患者每 2 周接受 pTVG-HP (100 µg 皮内注射) 和 nivolumab (240 mg 静脉输注) 治疗，持续 3 个月，然后每 4 周治疗一次，共治疗 1 年。然后对患者进行额外一年的随访，停止治疗。主要目标是安全性和完全前列腺特异性抗原 (PSA) 反应 (PSA<0.2 ng/mL)。结果 共招募了 19 名患者。没有患者达到完全 PSA 反应的主要终点；然而，4/19 (21%) 患者的 PSA 下降 >50%。治疗前 PSA 倍增时间中位数为 5.9 个月，治疗中为 25.6 个月（p=0.001），停止治疗后一年为 9.0 个月。未达到总体中位放射学无进展生存期。3 级或 4 级事件包括肾上腺功能不全、疲劳、淋巴细胞减少和淀粉酶/脂肪酶升高。9/19 (47%) 患者出现免疫相关不良反应 (irAE)。irAE 的发展和 CXCL9 升高与 PSA 倍增时间增加有关。定量 NaF PET/CT 成像显示亚临床病变的消退以及每个时间点新病变的发展。结论 在这一人群中，联合使用 nivolumab 与 pTVG-HP 疫苗是安全的，并且具有免疫活性，延长了疾病进展的时间，但并不能根除疾病。定量成像表明，可能需要针对耐药机制的额外治疗来消除肿瘤。试验注册号 NCT03600350。
抑制DAGLβ作为镰状疼痛的治疗靶标...
镰状细胞疾病（SCD）是最常见的遗传疾病。疼痛是SCD的关键发病率，而阿片类药物是主要治疗方法，但它们的副作用强调了对新的镇痛方法的需求。人性化的转基因小鼠模型在理解SCD的病理学和疼痛机制方面具有启发性。纯合（HBSS）Berkley小鼠表达> 99％的人类镰状血红蛋白和包括Hypergergesia在内的临床SCD的几种特征。以前，我们报道了内源性大麻素2-芳基烯丙基甘油（2-AG）是促伤害性介体Prostaglandin e2------------------酯（PGE 2 -G）的前体，这会导致SCD中的女超敏。现在，我们证明了2-AG在镰状小鼠中2-AG的因果作用。HBSS小鼠中的痛觉过敏与血浆中2-AG水平升高相关，其合成酶二酰基甘油脂肪酶β（DAGLβ）在血细胞中的合成，PGE 2和PGE 2和PGE 2 -g，pGE 2 -g，副造影剂的水平升高。在非疗法HBSS小鼠中，单次静脉注射2AG产生了痛觉过敏，但在对照（HBAA）中不表达正常的人HBA。JZL184，一种2AG水解的抑制剂，也会在非高温HBSS或半合子（HBAS）小鼠中产生痛觉过敏，但并未在高过时的HBSS小鼠中影响痛觉过敏。daglβ的抑制剂KT109的全身性和内倾剂给药减少了HBSS小鼠的机械和热痛觉过敏。Hypergeria的降低伴随着2 AG，PGE 2和PGE 2 -G的降低。这些结果表明，通过靶向daglβ来维持血液中2-AG的生理水平可能是治疗SCD疼痛的新颖有效的方法。
Komagataella phaffii（毕赤酵母）作为一种强大的酵母...
Komagataella phaffii (K. phaffii) (Pichia pastoris)，也称为生物技术酵母，是一种在生物技术和制药行业中具有多种应用的酵母菌种。这种甲基营养酵母作为重组蛋白的生产平台引起了人们的极大兴趣。它具有许多优点，包括有效的分泌表达，便于纯化异源蛋白，细胞密度高，生长迅速，翻译后变化，以及整合到基因组中的稳定基因表达。在过去的三十年里，K. phaffii 还被精炼为一个适应性强的细胞工厂，可以在实验室环境和工业规模上生产数百种生物分子。事实上，迄今为止，使用 K. phaffii 表达方法已经生成了 5000 多种重组蛋白，占细胞总蛋白的 30% 或总释放蛋白的 80%。除了已获得许可的 300 多种工业工艺外，K. phaffii 还用于制造 70 多种商业产品。其中包括对工业生物技术有用的酶，包括木聚糖酶、甘露聚糖酶、脂肪酶和植酸酶。其他是生物制药，包括人血清白蛋白、胰岛素、乙肝表面抗原和表皮生长因子。与其他表达系统相比，这种酵母还被认为是合成亚单位疫苗的特殊宿主，而亚单位疫苗最近已被替代疫苗类型所取代，例如灭活/杀死和减毒活疫苗。此外，通过多层次优化方法，如密码子偏好、基因剂量、启动子、信号肽和环境因素，可以实现重组蛋白的高效生产。因此，尽管 K. phaffii 表达系统高效、简单且工艺流程明确，但仍需确定理想条件，因为这些条件会根据目标蛋白而变化，以确保最高的重组蛋白生成量。本综述介绍了 K. phaffii 表达系统、其在工业和生物制药蛋白质生产中的重要性，以及一些高效蛋白质生产的生物加工和遗传改造策略。K. phaffii 最终将继续作为一种强大的表达系统在研究领域和工业应用中做出贡献。
探索肠道微生物群：了解其在肥胖、代谢综合征和 2 型糖尿病中的作用
肠道微生物群 (GM) 由胃肠道中的数万亿微生物组成，是肥胖和相关代谢紊乱（如 2 型糖尿病 (T2D)、代谢综合征 (MS) 和心血管疾病）发展的关键因素。这篇小型综述深入探讨了 GM 在这些疾病中的复杂作用和机制，为针对微生物群的潜在治疗策略提供了见解。该综述阐明了人类 GM 的多样性和发展，强调了其在宿主生理学中的关键功能，包括营养吸收、免疫调节和能量代谢。研究表明，GM 失调与能量提取增加、代谢途径改变和炎症有关，导致肥胖、MS 和 T2D。探讨了饮食习惯和 GM 组成之间的相互作用，强调了饮食对微生物多样性和代谢功能的影响。此外，该综述还讨论了常用药物和粪便微生物群移植等治疗干预措施对 GM 组成的影响。迄今为止的证据支持进一步研究以确定 GM 调节在减轻肥胖和代谢疾病方面的治疗潜力，强调临床试验以建立有效和可持续的治疗方案的必要性。关键词：肠道微生物群、肠道微生物组、肥胖、代谢综合征、 2 型糖尿病缩写：A. muciniphila、Akkermansia muciniphila；BCAA、支链氨基酸；CAG、同丰度组；F/B、厚壁菌门/拟杆菌门；FMT、粪便微生物群移植；GDM、妊娠期糖尿病；GIT、胃肠道；GLP-1、胰高血糖素样肽 1；GM、肠道微生物群；GPCR、G 蛋白偶联受体；IL、白细胞介素；IR、胰岛素抵抗；LPL、脂蛋白脂肪酶；LPS、脂多糖；MS、代谢综合征；P. copri、普氏菌； PYY，肽YY；SCF，短链脂肪酸；TLR，Toll样受体；T2D，2 型糖尿病。
评估温度记忆创建对超薄膜中共溶性乙酸酯降解的影响
是温度内存聚合物（TMP），在加热并超过开关温度T SW时能够执行预定的形状变化。t sw被先前的变形步骤中施加的温度T变形确定。[2]在分子水平上，温度记忆效应由两个结构特征实现。开关域正在固定临时形状，并通过熵弹性驱动恢复。交叉链接定义了其原始状态和恢复状态的永久形状。它们将麦克索变形传递到分子水平。对于后者，基于高熔化的微晶的物理交联特别感兴趣，因为所得的材料是可以重新处理的。用于将TMP用作植入物材料，T SW应在人体可耐受的范围内调节。降解性是一种附加功能。这种多功能材料已与基于可结晶的寡聚（ε-caprolactone）（OCL）的多块共聚物实现，这些单元与疏水和高融化和高融化[3] Oligo（ω-pentadecalactone）（optadecalactone）（Opdl）（OPDL）cegments by urthane Junitane Junitane Jun。[2]这些伴侣可以通过酯的水解降解，从而预期晶体单位的降解比无定形的降解较慢。[4,5]因此，可以推测OCL Crystallites执行形状开关的熔化可以增强降解性。因此，温度记忆和降解功能将与可编程开关温度T SW依次耦合。基于这些考虑，对加速条件下的宏观共溶性酯（PDLCL）测试标本进行了定性评估（图S8，支持信息）。的降解性确实在依赖于T变形和降解温度的情况很大。然而，在所使用的高度酸性条件下，质子的催化活性在所有酯键上可能非常相似，因此，需要较少的严格条件才能理解功能相互关系。基于OPDL片段的水解速率[6]和Poly（ε-2酚）（PCL），[7]可以预期，体内PDLCLS降解的模式是从材料中逐渐浸出OCL块。可以在langmuir单层降解实验中模拟这种效果，其中，在脂肪酶酶的前提下，只有OCL段是浸出的
用于设计聚合物-蛋白质混合物的机器人平台上的机器学习
并且在经常变性和非生物环境中保持稳定性。[1–5] 其中一种策略已导致甲苯中酶的活性保持长达数小时，[6] 该策略根据蛋白质表面化学定制随机共聚物的组成。原则上，共聚物可以精确设计来稳定任何给定的蛋白质而不影响活性。然而，无论是通过合理设计还是筛选，识别此类共聚物都具有挑战性，因为组合设计空间很大（例如，单体化学、链长、结构）。[7] 因此，适合用途的 PPH 可以促进无数应用——生物燃料生产、[8] 塑料降解、[9,10] 药物合成 [11]——但它们的稳健设计策略仍然难以捉摸。在过去十年中，机器学习 (ML) 极大地加速了跨学科的材料发现，[12–14] 使得更有效地识别具有目标特性的材料成为可能。 [12,15–20] 尽管如此，机器学习指导的共聚物设计受到多种因素的限制，包括训练模型所需的高质量数据的可用性。[7,21–24] 大多数聚合物数据库主要以均聚物为主，[25] 而聚合物合成和表征的繁琐性质严重限制了可“内部”检查的系统数量。[26] 因此，一些共聚物设计工作依赖于计算机生成的数据。[20,27,28] 同时，最近的实验工作使用流动反应器或并行批量合成器来提供适度的数据（<500 个样本）。[17,29,30] 更可扩展的方法将大大扩展设计用于 PPH 和其他材料应用的共聚物的能力。在这里，我们使用主动机器学习来快速设计共聚物，以与葡萄糖氧化酶（GOx）、脂肪酶（Lip）和辣根过氧化物酶（HRP）形成热稳定 PPH（图 1）。为了高效获取数据，我们使用自动化耐氧自由基聚合进行共聚物合成 [31,32]，并开发了一种简便的热稳定性测定法来表征 PPH。借助此平台以及对每种酶进行五次“学习-设计-构建-测试”循环，我们成功识别出具有显著酶活性的 PPH；这些 PPH 通常优于通过系统筛选 500 多种独特共聚物而获得的 PPH。值得注意的是，我们证明了我们的策略（利用主动机器学习）可以适当地调整数据采集以适应
报告名称：Fairs国家报告年度
沙特食品和药物管理局（SFDA）设置并执行与许多进口产品有关的法规和标准，包括新鲜，冷冻和加工食品。近年来，SFDA发布了从自愿措施到强制性要求的几项新规定和标准。有时，SFDA通过“通告”宣布了法规变更或加法，以避免需要公众评论。沙特环境，水和农业部（MEWA），调节进口的牲畜，现场家禽，孵化鸡蛋，活植物和种植种子。在过去的几年中，SFDA禁止在食品中使用二氧化钛，制定了针对儿童的食品的营销需求的自愿指南，并推迟了其包装营养标签（FOPNL）的需求，这对于众多农业产品来说是有问题的。禁止家禽屠宰过程中令人惊叹和固定的禁令仍在关闭美国家禽出口。然而，在美国食品和药物管理局（FDA）和SFDA之间达成决议后，2022年恢复了沙特阿拉伯的美国海鲜出口。在2020年底，SFDA要求伴随家禽和牲畜肉（产品和成分）以及任何用动物Rennet，明胶，脂肪酶和胃蛋白酶制成的食品伴随清真证书，必须仅由SFDA的Halal Center（HCB）仅由清真认证机构（HCB）颁发。到目前为止，SFDA已认可并注册了来自多个出口国的75个清真认证机构。内布拉斯加州奥马哈的清真交易公司目前是批准名单上唯一的美国HCB。有兴趣获得HCB认证的新美国公司必须在请求认可和注册SFDA之前满足以下要求。SFDA是海湾合作委员会（GCC）中总标准组织（GSO）的成员。在2022年，GSO发布并SFDA实施了可用于食品的添加剂 - （GSO 2500/2500/2022）法规，该法规是一项全面的373页法规，列出了列出的全部允许食品添加剂和着色剂。该法规是美国加工食品出口商的良好参考。另一个最近更新且广泛的技术GSO法规出口商应重点关注的是GSO 193：2021，它处理食物和饲料中的污染物和毒素。
社论：食品衍生的生物活性肽
生物活性肽形成了一组显着的低分子量蛋白质片段，这些蛋白质碎片源自各种食物，包括豆类，蔬菜，肉，肉类，乳制品，鸡蛋，海鲜和藻类。这些肽在母蛋白的结构中存在不活跃，直到裂解或由微生物积极产生（1，2）。通过抗氧化剂，减少胆固醇，减轻血栓形成，免疫反应增强，抗菌素耐药性和金属螯合作用，可以通过抗氧化剂，胆固醇减少，减少血栓形成和金属螯合产生潜在的健康益处。由于多功能性和出色的生物相容性，这些属性引起了人们对食品，药品和化妆品行业的兴趣。在本研究主题中，介绍了五项研究，包括对大豆肽的分析（Zhu Y.等。），钙螯合（Gu等人）和降压肽（Goyal等人; Zhu W.-Y.等。; Li等。）。大豆产品的健康益处和可持续性越来越多。它们是富含蛋白质的心血管健康，肥胖管理，糖尿病控制和脂质代谢的替代品，吸引了包括素食和素食饮食在内的各种饮食偏好。大豆的可持续性增强了对环保消费者的吸引力。生物活性肽从大豆蛋白（如甘氨酸和β-甘氨酸），水溶液后，具有心血管，抗肥胖，糖尿病管理和脂质代谢有益的含量。在这些肽中值得注意的是Lunasin，以其抗炎，免疫调节作用和潜在的癌症预防效果而闻名（Zhu Y.等。）。大豆肽（例如乳酸菌素）通过抑制胰腺脂肪酶和胆固醇酯酶等酶在胆固醇和脂质管理中起着至关重要的作用，这表明它们在发展抗脂肪产物中的作用。它们的抗氧化特性对于减少氧化应激和代谢性疾病至关重要。正在进行的大豆衍生肽的研究旨在隔离针对目标健康的特定生物活性成分，将这些肽纳入治疗策略和功能食品。这强调了它们在管理慢性疾病中的重要作用，并强调了大豆在未来饮食应用中作为健康促进剂的潜力。
用药理学治疗银屑病关节炎管理的建议：2023 Update
目标：评估RA患者疲劳指数的动力学，这取决于短期内的体育活动强度（有氧运动）。方法：该研究包括111名RA（平均年龄54.4±11.03岁），平均疾病持续时间为11.9±9.3岁，DAS28-ESR得分2.84 [2.32; 3.05];平均VAS疲劳得分71.6±8.93）。所有患者均接受了为期3周的冬季后康复计划（PHRP），有氧运动是该计划的主要组成部分（步行，每天，每天，长达1小时），户外每天步行3-3.5小时[1]。使用英国风湿性ARTHRISITIS ARTHRISITIS ARTHISITIS fatigue量表估算疲劳水平。50米步行测试用于评估动力学中患者的功能状态，即6分钟的步行距离测试（6MWD） - 评估患者对体育活动的容忍度。运动的强度和持续时间与血清的游离脂肪酸（FFA），甘油三酸酯（TG）和类似血管素的蛋白4型（Angptl4）的血清水平（脂蛋白脂肪酶的抑制剂）进行了比较，这是脂蛋白脂肪酶的抑制剂，在脂质代理和能量平衡的调节中起着重要作用。结果：PHRP完成后，RA患者在NRS严重程度量表的疲劳方面显着减少（6.83±1.21 vs. 6.51±1.18点，P = 0.003），NRS-EFFECT（6.24±1.07 vs. 5.95±1.08点，P = 0.037）;完成50 m的时间减少。注意到步行测试（79.3±8.64 vs. 78.91±8.15，p = 0.01）[2]。在RA患者的血清中也确定了ANGPTL4（P <0.02），FFA（P <0.01）和TG水平降低（P <0.05）的浓度升高。参考文献：[1] Cherkashina IV等。Angptl4和FFA之间存在显着相关性（r = 0.54，p <0.02），但与TG（r = -0.18，p> 0.05）之间没有显着相关性。血清FFA含量增加并增加脂质氧过程，血清ANGPTL4的增加可能是介导的。之前，已经表明肌肉组织以及肝脏和脂肪组织对运动过程中循环ANGPTL4的增加显着影响[3，4]。基于研究的第一阶段的结果，将患者（n = 102）逐渐划分为两组：I组（n = 53）包括<5-6000个步骤/天的患者（久坐的生活方式）； II组（n = 49）包括每天≥7-8千台步骤（移动生活方式）的患者。RA患者的II群显着改善了其身体参数 - 步行时间的减少（P <0.001）和50米测试中的步骤数（P = 0.013）在PHRP结束时。所有尺度上的疲劳严重程度均降低：VAS（p <0.001），NRS Severy（P <0.001），NRS效应（P <0.001）和NRS-Overcroveing（P = 0.001）。在第I组中，VAS疲劳（p = 0.008）和NRS效应（p = 0.01）增加。 在PHRP之前和之后，脂质代谢指数之间没有发现组间差异（p> 0.05）。 结论：有氧运动（步行）是在院后康复阶段增加体育活动和减少RA患者疲劳的有效方法。 在短期内步行期间增加的体育活动（≥7-8千台步骤/天）对身体指数和疲劳成分具有积极影响。 Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult。 2016; 93（2）：13-16。 [2] Aleksandrov Av等。在第I组中，VAS疲劳（p = 0.008）和NRS效应（p = 0.01）增加。在PHRP之前和之后，脂质代谢指数之间没有发现组间差异（p> 0.05）。结论：有氧运动（步行）是在院后康复阶段增加体育活动和减少RA患者疲劳的有效方法。在短期内步行期间增加的体育活动（≥7-8千台步骤/天）对身体指数和疲劳成分具有积极影响。Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult。2016; 93（2）：13-16。[2] Aleksandrov Av等。脂质代谢标记可用于确定RA患者的活性程度，优化持续时间和运动强度。Ann Rheum Dis。 2021; 80（S1）：160-161。 doi：10.1136/ annrheumdis-2021-Eular.3211 [3] Norheim F等。 生理代表。 2014; 2（8）：E12109。 doi：10.14814/phy2.12109。 [4] Ingerslev B等。 mol代谢。 2017; 6（10）：1286-1295。 doi：10.1016/j。 molmet.2017.06.018利益披露：无声明doi：10.1136/annrheumdis-2022-eular.2569Ann Rheum Dis。2021; 80（S1）：160-161。 doi：10.1136/ annrheumdis-2021-Eular.3211 [3] Norheim F等。生理代表。2014; 2（8）：E12109。doi：10.14814/phy2.12109。[4] Ingerslev B等。mol代谢。2017; 6（10）：1286-1295。 doi：10.1016/j。 molmet.2017.06.018利益披露：无声明doi：10.1136/annrheumdis-2022-eular.25692017; 6（10）：1286-1295。 doi：10.1016/j。molmet.2017.06.018利益披露：无声明doi：10.1136/annrheumdis-2022-eular.2569
肝脏脂肪酸氧化和甘油三酯水解不协调导致肝脏疾病
简介 肝脏中脂质的代谢、储存和流动在饥饿、饮食引起的肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 中起着核心作用。肝脏在从头脂肪生成的主要位点和脂质氧化的主要位点之间切换时，脂质代谢的动态范围非常大。脂质合成、吸收、输出和氧化的平衡在代谢综合征的进展和发病机制中起着至关重要的作用，对于脂肪肝和 NASH 的发病率不断上升尤为重要。然而，就脂质代谢的作用而言，控制从正常代谢生理向病理生理转变的机制尚不清楚。从头合成或从饮食中吸收的脂肪酸以甘油三酯 (TG) 的形式储存在脂质滴中，并在能量不足时被动员起来，为线粒体的氧化代谢提供脂肪酸。在大多数情况下，甘油三酸酯水解酶脂肪甘油三酸酯脂肪酶 (Atgl；也称为 Pnpla2、desnutrin) 会调节甘油三酸酯从甘油三酸酯中释放脂肪酸 (1, 2)。Atgl 是甘油三酸酯水解中的第一个速率设定酶 (1–3)，Atgl 或其辅激活剂 Cgi-58 的突变会导致人类中性脂质储存病 (4, 5)。这些疾病以及小鼠中 Atgl 的完全丧失会导致线粒体脂肪酸氧化缺陷。无法调动甘油三酸酯会导致线粒体缺乏脂肪酸并限制氧化代谢。此外，甘油三酸酯水解缺陷已显示表现出显著的转录缺陷 (3, 6–10)。也就是说，脂肪酸从脂质滴中释放是 Ppar α 介导的脂肪酸氧化转录编程调节的重要调节因子。因此，Atgl 对于提供脂肪酸氧化的底物和协调维持脂肪酸氧化所需的转录程序都很重要。脂肪酸在线粒体中被氧化，为肝细胞提供 ATP 和 NADH，以促进糖异生并产生乙酰辅酶 A，即生酮作用的碳底物。这使得肝脏能够缓冲血糖并在食物匮乏期间为高度氧化的组织提供替代燃料（酮体）。脂肪酸氧化在许多生物过程中的重要性从导致人类疾病的该途径中的多个突变中可以看出（11）。长链脂肪酸 β 氧化受活性脂肪酸（酰基辅酶 A）从细胞质到线粒体基质的受控易位控制。这是由连续的酰基转移酶肉碱棕榈酰转移酶 1 和