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对具有生成AI和密度引导的替代状态中的冷冻EM结构进行建模
建模原子坐标为目标冷冻电子显微镜图是结构确定的关键步骤。尽管最近进步，但具有多个功能状态的蛋白质仍然是一个挑战 - 尤其是当某些状态无法使用合适的分子模板时，地图分辨率不足以构建从头模型。这是一种常见的情况，例如，在药理学相关的膜结合受体和转运蛋白中。在这里，我们介绍了一种改进方法，其中i）几个初始模型是通过Alphafold2中多个序列比对（MSA）空间的随机次采样生成的，ii）将对基于结构的聚类进行基于结构的群集，iii）密度引导的分子动力学模拟从中心结构和IV中进行了模型，并在模型中进行了模型。与三种膜蛋白（降钙素受体样受体，L型氨基酸转运蛋白和丙氨酸 - 二孢菌碱转运蛋白）相比，这种方法提高了拟合精度。我们的结果表明，使用生成AI和基于模拟的精炼结合使用的集合结构有助于在几种膜蛋白家族中建立替代状态。
对具有生成AI和密度引导的替代状态中的冷冻EM结构进行建模
建模原子坐标为目标冷冻电子显微镜图是结构确定的关键步骤。尽管最近进步，但具有多个功能状态的蛋白质仍然是一个挑战 - 尤其是当某些状态无法使用合适的分子模板时，地图分辨率不足以构建从头模型。这是一种常见的情况，例如，在药理学相关的膜结合受体和转运蛋白中。在这里，我们介绍了一种改进方法，其中i）几个初始模型是通过Alphafold2中多个序列比对（MSA）空间的随机次采样生成的，ii）将对基于结构的聚类进行基于结构的群集，iii）密度引导的分子动力学模拟从中心结构和IV中进行了模型，并在模型中进行了模型。与三种膜蛋白（降钙素受体样受体，L型氨基酸转运蛋白和丙氨酸 - 二孢菌碱转运蛋白）相比，这种方法提高了拟合精度。我们的结果表明，使用生成AI和基于模拟的精炼结合使用的集合结构有助于在几种膜蛋白家族中建立替代状态。
PfFBXO1 对恶性疟原虫在无性和传播阶段的内膜复合物形成至关重要
疟原虫通过裂殖生殖复制，即异步核分裂，然后是半同步分裂和胞质分裂。成功的分裂需要双层膜结构，即内膜复合体 (IMC)。在这里，我们证明 Pf FBXO1 (PF3D7_0619700) 对无性分裂和配子体成熟都至关重要。在弓形虫中，FBXO1 同源物 Tg FBXO1 对子细胞支架的发育和子细胞 IMC 的组成部分至关重要。我们证明 Pf FBXO1 在发育中的裂殖子顶端区域附近形成类似的 IMC 起始支架，并单侧定位在恶性疟原虫的配子体中。虽然 Pf FBXO1 最初定位于分裂寄生虫的顶端区域，但随着分裂的进展，它会显示出类似 IMC 的定位。类似地，Pf FBXO1 定位于配子体中的 IMC 区域。诱导敲除 Pf FBXO1 后，寄生虫会发生异常的分节和有丝分裂，产生无法存活的子代。缺乏 Pf FBXO1 的配子体形状异常，无法完全成熟。蛋白质组学分析确定 Pf SKP1 是 Pf BXO1 的稳定相互作用伙伴之一，而其他主要蛋白质包括多种 IMC 膜蛋白和膜蛋白。我们假设 Pf FBXO1 是恶性疟原虫有性和无性阶段中 IMC 生物合成、染色体维持、囊泡运输和泛素介导的蛋白质翻译调控所必需的。
NMDA受体自身抗体主要损害外部腔室
针对N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR -AB）的自身抗体是在患有NMDAR脑炎的患者中检测到的致病免疫球蛋白。nmdar-ab改变受体膜运输，突触传播和神经元网络特性，导致患者的神经和精神病症状。患者的神经元损害通常很少，但迅速而庞大（治疗响应）脑功能障碍会导致NMDAR-AB的未知早期机制。我们对这一早期分子级联的理解仍然令人惊讶地分散。在这里，我们使用了基于单分子的膜蛋白成像的组合来揭示NMDAR-AB对活海马神经元的时空作用。我们首先证明了NMDAR-AB的不同克隆主要影响外链（而不是突触）NMDAR。在开始的几分钟内，nmdar-ab增加了外部NMDAR膜动力学，使其表面相互作用。nmdar-ab还迅速改组位于外斜室中的所有膜蛋白。与多种蛋白质的改变一致，NMDAR-AB的作用不是通过NMDAR和EPHB2受体之间的唯一相互作用来介导的。从长远来看，NMDAR-AB通过以交联的非依赖性方式减慢受体膜动力学来减少NMDAR突触池。值得注意的是，仅将Ex trynaptic NMDAR暴露于NMDAR-AB足以产生其对突触受体的全面影响。共同证明了NMDAR-AB最初会损害突触外蛋白，然后损害突触蛋白。因此，这些数据在NMDAR-AB的作用方式上散发出了新的和无调的灯光，并且可能是我们对（额外的）突触病的理解。
克服蛋白质取向不匹配使有效的纳米级轻驱动ATP生产
摘要：三磷酸腺苷（ATP）产生的模块由光驱动的质子泵启用是人造细胞样系统的自下而上组装的强大工具。然而，这种模块的最大效率是通过在重组过程中质子泵的随机取向进入脂质的纳米结构剂的最大效率。在这里，我们使用多功能方法克服了这种限制，以均匀地定向脂质体中轻驱动的质子泵蛋白淡季（PR）。PR在插入到预先形成的脂质体中时，在后翻译上是共价或非共价耦合的。在第二种情况下，我们开发了一种新型的双功能连接器Tris NTA-SPYTAG，该连接器允许任何含有间谍捕捉蛋白的蛋白质和携带组合携带的蛋白质的可逆连接。通过监测矢量质子泵送和膜电位产生来验证所需的蛋白质取向。与ATP合酶结合使用，高效的ATP产生由内向抽水的种群充满电。与其他照明驱动的ATP产生模块相比，均匀方向允许在经济蛋白质浓度下最大值。提出的技术是高度定制的，不仅限于轻型质子泵，但适用于许多膜蛋白，并提供了一种一般的方法来克服膜重建过程中取向不匹配，几乎不需要对蛋白质的遗传修饰。关键词：能量转换，合成生物学，ATP合成，膜蛋白取向，脂质体，轻驱动质子泵■简介
基于微阵列的方法论 - 脂肪 - 促进酶 -
摘要：脂质筏是特定酶和受体所在的液体排序结构域。这些膜平台在各种信号通路中起着至关重要的作用。脂质环境中的改变，例如氧化应激引起的变化，可能会导致膜蛋白的重要功能破坏。细胞膜微阵列已成为研究脂质和膜蛋白在大尺度上的有力方法。基于该技术和液体订购子域的重要性，我们开发了一种新的印刷脂质筏技术，具有保存的天然蛋白质结构和脂质环境。为了验证这项技术并评估其对不同目标的潜力，开发了包含两种不同细胞类型（星形胶质细胞和神经元）的木筏膜微阵列（RMMA）和三种不同的条件（对照状况中的星形胶质细胞，代谢应激和氧化应激）。研究筏结构域之间脂质谱的差异，对RMMA进行了MALDI-MS测定。进行了印刷筏结构域中天然蛋白活性（酶活性和配体结合）的保存，进行NADH氧化还原酶的差异，GAPDH，胆碱酯酶活性以及Sigma-1和Sigma-1和Sigma-2结合测定。我们证明了适合膜亚域的这种新的微阵列技术的性能，可探索与神经病理相关的不同压力条件下脑细胞系的脂质组成和蛋白质活性的变化。■简介
探索疟疾寄生虫表面蛋白以设计高度免疫原性的多雌性亚基疫苗用于恶性疟原虫
背景：在热带和亚热带国家的人们中，疟疾仍然是数十年来的主要健康问题。恶性疟原虫是引起严重疟疾并应对主要死亡率的关键物种之一。此外，该寄生虫对所有推荐药物和疗法的人产生了抵抗力。因此，迫切需要采用可靠疫苗的形式采取预防措施，以实现疟疾自由世界的目标。表面蛋白是亚基疫苗开发的可取选择，因为它们是由宿主免疫细胞迅速检测和参与的。此外，丰富的表面或膜蛋白可能会导致疫苗诱导的抗体对病原体的调整。结果：在我们的研究中，我们列出了文献中所有这些表面蛋白，这些蛋白可能在功能上很重要且对于疟原虫的感染和免疫逃避至关重要。八个质子表面和膜蛋白来自前肌细胞和红细胞阶段。使用免疫信息工具预测了这些蛋白质的三十七个七个表层（B-细胞，CTL和HTL表位），并与合适的肽接头一起设计疫苗构建体。tlr -4激动剂肽佐剂，然后是Padre序列和EAAAK接头。TLR -4受体与构造的预期模型结构对接。在模拟的生理环境下，发现疫苗和TLR -4的复合物，最低的能量-1514。结论：这项研究提供了一种新型的多源构建体，可以进一步利用，以开发疟疾的有效疫苗。
考试问题生物信息学和系统生物学
1。原核生物和真核细胞的结构和功能的一般特征。2。催化和生物合成。细胞代谢中的分解代谢和合成代谢途径。能量代谢。ATP。 光合作用。 3。 DNA的结构和功能。 染色体DNA及其包装。 染色体的全球结构。 4。 人类基因组。 基因组测序项目。 种群遗传学。 5。 表观遗传学。 表观遗传调节的机制。 6。 原核生物和真核生物中的DNA复制。 DNA聚合酶。 7。 原核生物和真核生物中的转录。 原核生物和真核RNA聚合酶的类型。 转录因子。 8。 真核生物中的RNA处理。 剪接，替代剪接。 变形，自剪接的内含子。 9。 原核生物和真核生物中的翻译。 核糖体。 翻译因素。 折叠和伴侣。 蛋白质的翻译后修饰。 10。 真核细胞周期。 有丝分裂和减数分裂。 11。 细胞膜。 膜的组成。 膜蛋白。 膜运输原理。 载体蛋白和主动膜转运。 离子通道。 12。 分子技术。 聚合酶链反应。 基因组编辑。ATP。光合作用。3。DNA的结构和功能。染色体DNA及其包装。染色体的全球结构。4。人类基因组。基因组测序项目。种群遗传学。5。表观遗传学。表观遗传调节的机制。6。原核生物和真核生物中的DNA复制。DNA聚合酶。7。原核生物和真核生物中的转录。原核生物和真核RNA聚合酶的类型。转录因子。8。真核生物中的RNA处理。剪接，替代剪接。变形，自剪接的内含子。9。原核生物和真核生物中的翻译。核糖体。翻译因素。折叠和伴侣。蛋白质的翻译后修饰。10。真核细胞周期。有丝分裂和减数分裂。11。细胞膜。 膜的组成。 膜蛋白。 膜运输原理。 载体蛋白和主动膜转运。 离子通道。 12。 分子技术。 聚合酶链反应。 基因组编辑。细胞膜。膜的组成。膜蛋白。膜运输原理。载体蛋白和主动膜转运。离子通道。12。分子技术。聚合酶链反应。基因组编辑。限制酶。13。细胞信号的一般原理。主信号通路和分子。14。免疫系统：先天和适应性。器官和免疫系统的细胞。抗体。疫苗。15。DNA修复。单元格周期检查点。程序性细胞死亡（凋亡）。
实体瘤的TCR工程T细胞疗法 Terahertz低损坏的介电特征...
T细胞工程改变了癌症免疫疗法的景观。嵌合抗原受体T细胞已表现出在血液学中B细胞恶性肿瘤治疗中具有显着的功效。然而，到目前为止，它们对实体瘤的临床影响已经适度。表达工程T细胞受体（TCR-T细胞）的 T细胞代表了有希望的治疗替代方案。 目标库不限于膜蛋白，并且TCR（例如高抗原敏感性和接近生理信号传导）的内在特征可以改善肿瘤细胞的检测和杀伤，同时改善T细胞持久性。 在这篇综述中，我们介绍了针对不同肿瘤抗原家族的TCR-T细胞获得的临床结果。 我们详细介绍了已经开发出来识别和优化TCR候选者的不同方法。 我们还讨论了TCR-T细胞疗法的挑战，包括毒性评估和抗性机制。 最后，我们分享了一些观点，并突出了该领域的未来方向。T细胞代表了有希望的治疗替代方案。目标库不限于膜蛋白，并且TCR（例如高抗原敏感性和接近生理信号传导）的内在特征可以改善肿瘤细胞的检测和杀伤，同时改善T细胞持久性。在这篇综述中，我们介绍了针对不同肿瘤抗原家族的TCR-T细胞获得的临床结果。我们详细介绍了已经开发出来识别和优化TCR候选者的不同方法。我们还讨论了TCR-T细胞疗法的挑战，包括毒性评估和抗性机制。最后，我们分享了一些观点，并突出了该领域的未来方向。
无细胞蛋白质合成
摘要 蛋白质是药物靶标的主要来源，其中一些蛋白质本身就具有治疗潜力。其中，膜蛋白约占主要药物靶标的 50%。在药物发现过程中，以简单的方式高质量地快速生产不同类别的蛋白质的方法对于结构和功能分析非常重要。无细胞系统因其灵活性而不受任何细胞膜限制，正在成为生产蛋白质的一种有吸引力的替代方案。在生物生产环境中，基于来自不同来源的细胞裂解物且批次间一致的开放系统已成为无细胞合成目标蛋白质的催化剂。最重要的是，蛋白质可以加工用于下游应用，如纯化和功能分析，而无需转染、选择和扩增克隆。在过去的 5 年里，来自多种生物体的新型无细胞裂解物的可用性不断增加，它们用于合成多种蛋白质。尽管取得了这些进展，但在可扩展性、成本效益、蛋白质折叠和功能性方面仍然存在重大挑战。在本综述中，我们概述了来自不同来源的不同无细胞系统及其在生产各种蛋白质中的应用。此外，本文还讨论了中国仓鼠卵巢和 Sf 21 裂解物中含有内源性易位活性微粒体的无细胞系统在膜蛋白合成方面的一些最新进展。我们特别强调了内部核糖体进入位点序列在更有效地生产蛋白质方面的应用，以及位点特异性掺入非规范氨基酸对标记应用和使用无细胞系统创建抗体药物偶联物的重要性。我们还讨论了克服从实验室层面将无细胞平台商业化以用于未来药物开发的主要挑战的策略。