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基于蛋白质的靶向蛋白质降解的机遇与挑战
提出了一种令人兴奋的策略来克服这些挑战，因为它通过诱导细胞浆 POI 与细胞内蛋白质降解机制的相互作用来消耗目的蛋白质 (POI)。这种方法使 TPD 能够靶向缺乏有效小分子抑制剂的困难蛋白质，并且由于 TPD 分子的催化性质，可以在亚化学计量比下实现更高的功效。7 在过去的二十年里，各种 TPD 工具，如分子胶降解剂、8,9 蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)、10-12 特定和非遗传 IAP 依赖性蛋白质擦除器 (SNIPER)、13 降解标签 (dTAG)、14,15 自噬靶向嵌合体 (AUTAC)16 和自噬体束缚化合物 (ATTEC)17 已经得到开发。令人鼓舞的是，沙利度胺（一种在临床上使用数十年的药物）被证明可以作为分子胶降解剂发挥作用；18 其他 PROTAC 和分子胶也已进入临床试验。11,19 所有这些都预示着 TPD 平台具有良好的治疗潜力。尽管取得了这些成功，但挑战依然存在。例如，TPD 平台主要依赖于小分子结合剂和细胞内泛素蛋白酶体系统 (UPS)，这限制了它们的应用范围，这些蛋白质含有胞浆结构域和可用的结合位点。实际上，跨膜蛋白、分泌蛋白和缺乏合适配体结合位点的细胞内蛋白构成了大多数治疗相关靶点。20 创新技术没有使用小分子，而是利用肽、蛋白质和核酸等生物制剂作为具有挑战性的 POI 的靶向结合剂。第一个 PROTAC 分子实际上是一种由 IkBa 磷酸肽（DRHDpSGLDSM）组成的肽基配体，21 而另一种来自缺氧诱导因子 1 亚基 a（HIF1a）的肽也经常用作 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）的结合剂。22,23 最近，更多基于肽的 PROTAC 已被证明可以成功诱导蛋白质的降解，包括 Akt、24 Tau、25a-突触核蛋白、26 PI3K/FRS2a 27 和 X 蛋白。28 核酸也被用作结合剂来开发 TPD 系统，例如转录因子靶向嵌合体（TRAFTAC）、29 基于寡核苷酸的 PROTAC（O'PROTAC）30 和转录因子 PROTAC。 31 还有针对 RNA 结合蛋白的 RNA-PROTAC、针对 G4 结合蛋白的 32 G4-PROTAC 和基于适体的 PROTAC。34 此外，最近出现的 LYTAC、35、36 AbTAC、37 PROTAB 38 和 KineTAC 39 均使用抗体或纳米抗体作为 POI 结合剂，利用溶酶体实现细胞外和跨膜蛋白的靶向降解。即使有了这些最新技术，仍存在一个主要障碍：生物制剂的使用主要限于细胞外或跨膜蛋白，因为生物制剂缺乏渗透细胞的能力。我们最近证明了使用基于细胞渗透性的纳米抗体的降解剂可以降解传统上“无法用药”的细胞内 POI；这项工作描述了一种可能克服这最后一项主要障碍的方法。40
tilization M Edical P Olicy P Olicy：肌肉营养不良 - 基因疗法 - Elevidys利用管理管理医疗政策•Elevidys
•对于卧床患者，在DMD基因中具有确认的突变。•对于非注射性并在DMD基因中有确认突变的患者。基于骨骼肌中的levidys微肌营养蛋白的表达，非疗法患者的DMD指示得到了加速批准。在验证性试验中，持续批准了此指示可能取决于对临床益处的验证和描述。疾病概述DMD是由DMD基因突变引起的一种罕见的，进行性X连锁的疾病，也称为肌营养不良蛋白基因。2-4美国DMD的发病率约为5,000名活着的男性出生。 DMD基因是最大的已知人类基因，大小总计2.3兆瓦。 该基因编码功能性肌营养不良蛋白，该蛋白是跨膜蛋白复合物的一部分，跨膜蛋白复合物跨越了骨骼和心脏肌肉细胞的肌膜。 这种复合物将细胞骨架与细胞外基质联系起来，从而为肌膜提供结构完整性，并有助于传递和吸收与肌肉收缩相关的休克。 DMD基因中的突变可防止功能性肌营养不良蛋白或肌营养不良蛋白的产生。 没有肌营养不良蛋白，DMD患者的正常活性会对肌肉纤维细胞造成过度损害。 随着时间的流逝，肌肉细胞被脂肪和纤维化组织代替。 进行性肌肉无力是DMD的主要表现。 这会导致失去行动，相关运动延迟，呼吸障碍和心脏功能的逐步下降。2-4美国DMD的发病率约为5,000名活着的男性出生。DMD基因是最大的已知人类基因，大小总计2.3兆瓦。该基因编码功能性肌营养不良蛋白，该蛋白是跨膜蛋白复合物的一部分，跨膜蛋白复合物跨越了骨骼和心脏肌肉细胞的肌膜。这种复合物将细胞骨架与细胞外基质联系起来，从而为肌膜提供结构完整性，并有助于传递和吸收与肌肉收缩相关的休克。DMD基因中的突变可防止功能性肌营养不良蛋白或肌营养不良蛋白的产生。没有肌营养不良蛋白，DMD患者的正常活性会对肌肉纤维细胞造成过度损害。随着时间的流逝，肌肉细胞被脂肪和纤维化组织代替。进行性肌肉无力是DMD的主要表现。这会导致失去行动，相关运动延迟，呼吸障碍和心脏功能的逐步下降。DMD的第一个临床症状是运动发展里程碑的延迟，例如步行，这是2岁左右的观察到的。通常会延迟诊断直到3至5岁。年龄是DMD进展的重要预后因素。目前无法治愈DMD。治疗的目的是管理症状，缓慢的疾病进展并延迟残疾。患有DMD的男孩通常会失去12岁或13岁以上行走的能力。过去，死亡率是在青春期或二十年代初发生的，但是随着呼吸道和心脏管理的进步，有些患者居住到第四个十年。DMD患者最常见的死亡原因是呼吸衰竭，呼吸道感染，心肌病和心律不齐。皮质类固醇是DMD治疗的中流型；但是，其在DMD中的作用机理尚不清楚。皮质类固醇可以改善疾病的症状，并延迟流动和其他后遗症的时间。Four anti-sense oligonucleotide therapies (exon-skipping) have been approved by the FDA: Exondys 51 ® (eteplirsen intravenous infusion), Vyondys 53 ™ (golodirsen intravenous infusion), Viltepso ™ (viltolarsen intravenous infusion), and Amondys 45 ™ (casimersen intravenous输液）。由于没有完成任何确认性临床研究，因此这些外显子的疗法的临床益处仍然未知。临床疗效在三项研究中评估了leverdys的疗效：1-4,7-9 Engark III期随机，双盲，安慰剂对照，确认性试验； II期研究；和IB期研究。在Embark（n = 125）中，从基线到第52周的主要终点
整合素在癌症中的生物学功能及其临床应用
整合素是细胞外基质 (ECM) 的粘附分子和受体。它们介导细胞与细胞、细胞与 ECM 之间的相互作用。癌细胞与其微环境之间的串扰触发了多种关键信号线索并促进了癌症的恶性表型。作为一种跨膜蛋白，整合素介导的细胞粘附在调节癌细胞的各种生物学功能中至关重要。最近的证据表明，肿瘤细胞或肿瘤相关基质细胞上的整合素参与 ECM 重塑，并作为机械传感器感应 ECM 生物物理特性的变化，这有助于癌症转移、干细胞性和耐药性。在本综述中，我们概述了整合素介导对癌症生物学变化的影响的机制，并强调了针对整合素的临床治疗的现状。
口服靶向治疗治疗非小细胞肺癌
小分子酪氨酸激酶抑制剂是治疗 NSCLC 最常用的靶向疗法，其作用是抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是跨膜蛋白，由细胞外（配体结合域）和细胞内激酶域组成。在正常生理条件下，配体与细胞外域的结合会导致下游蛋白质的磷酸化，从而以高度受调控的方式激活它们。激活致癌变异的存在会导致酪氨酸激酶变为组成性活性（即不需要配体结合处于“开启”位置），从而驱动癌细胞生长和增殖。靶向疗法通过抑制这些过度活跃的酪氨酸激酶来治疗癌症。实际上，靶向疗法是口服药物，可以在家服用，而不需要像静脉注射疗法那样多次去医院就诊。
晚期前列腺癌的治疗途径
前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 是一种跨膜蛋白，在前列腺癌 (PC) 细胞中过度表达，由于其细胞外部分，可与抗体或低分子量放射性配体结合。PSMA 的成功靶向始于人源化 J591 抗体的开发。由于与抗体相比，小分子放射性配体的清除速度更快，因此在最近的开发工作中，用于 PC 靶向成像和治疗的小分子放射性配体受到青睐。PSMA 正电子发射断层扫描 (PET) 成像在高风险 PC 的初始分期和生化复发检测/定位方面比传统成像具有更高的诊断性能。然而，如何整合 PSMA PET 成像以进行治疗反应评估以及作为临床试验的结果终点测量仍有待验证。随着美国食品和药物管理局最近批准 177 Lu-PSMA-617 用于转移性
鉴定针对能量偶联因子 (ECF) 转运蛋白的抑制剂
能量偶联因子 (ECF) 转运蛋白是一类跨膜蛋白，参与多种细菌对维生素的吸收。抑制这些蛋白质的活性可以降低依赖维生素吸收的病原体的生存能力。维生素转运在细菌代谢中起着重要作用，而人体中却没有这种物质，这使得 ECF 转运蛋白成为使用选择性化学探针进行抑制的有吸引力的靶标。在此，我们报告了一类有前途的 ECF 转运蛋白抑制剂的鉴定结果。我们对德氏乳杆菌 ECF-FolT2 和 ECF-PanT 进行了粗粒度分子动力学模拟，以分析这种新型化学型的结合模式和抑制机制。结果证实了假定的转运机制，并为进一步的药物发现工作铺平了道路。
新英格兰Biolabs分析证书
NEB为许多蛋白质表达应用提供了多种胜任的细胞菌株。这些菌株解决了蛋白质表达控制，有毒蛋白表达，细胞质二硫键形成，困难靶标和晶体学的需求。NEB T7 Express和Shuffle™菌株具有不同的控制水平。i Q菌株具有LACI Q对IPTG诱导的非T7质粒表达的附加控制。只有NEB提供了从乳糖基因中对表达的特殊控制，从而在不抑制IPTG诱导的表达的情况下降低了T7菌株的基础表达。我们的LEMO21（DE3）菌株具有可调T7表达的困难靶标，例如膜蛋白和容易发生表达的蛋白质（有关更多详细信息，请参见相反的特征）。为每个应变提供了一个详细协议，以进行最佳表达。
新型 ADC 及克服抗 HER2 ADC 耐药性的策略
简单总结：一部分乳腺肿瘤带有致癌跨膜酪氨酸激酶蛋白 HER2。尽管针对 HER2 的疗法已经改变了 HER2+ 乳腺肿瘤患者的预后和生活质量，但对这些疗法的耐药性仍然是一个重要的临床问题。为了改善对这些肿瘤的管理，出现了一类新的抗肿瘤药物——抗体药物偶联物 (ADC)。这些药物是通过将强效细胞毒性药物与识别膜蛋白的抗体连接而产生的。两种抗 HER2 ADC 已获 FDA 批准用于临床，另有几种正在开发中。本文回顾了 ADC 的结构、作用机制和耐药机制，以及克服对临床批准的抗 HER2 ADC（包括新型抗 HER2 ADC）耐药性的潜在策略。
ABC 转运蛋白：人类疾病和药物治疗潜力
三磷酸腺苷 (ATP) 结合盒 (ABC) 转运蛋白是一个由 48 个成员组成的膜蛋白超家族，可主动将多种生物底物转运过脂质膜。它们功能的多样性决定了它们在人类生物学无数方面的广泛参与。至少有 21 种 ABC 转运蛋白是罕见单基因疾病的病因，还有更多的转运蛋白与常见和复杂疾病的易感性和症状有关。如此广泛的 (病理) 生理相关性使这类蛋白质处于疾病病因和治疗潜力的交叉点，强调它们成为药物发现的有希望的靶点，例如用于治疗囊性纤维化的变革性 CFTR (ABCC7) 调节剂疗法。本综述将探讨 ABC 转运蛋白与人类疾病日益增长的相关性及其作为小分子药物靶点的潜力。
GPI-AP：阐明新的恶性介质和潜在的免疫疗法目标
由于每年被诊断出数百万例案例，而且经济负担很高，以支付昂贵的成本，因此由于诊断晚期诊断和常规疗法严重不良影响，癌症是治疗最困难的疾病之一。这迫切需要为早期诊断和治疗找到新的目标。研究的进展揭示了致癌作用的关键步骤。它们被称为癌症标志。放大，癌症标志的特征是配体与其同源受体结合，因此在细胞内触发信号传导级联以对刺激做出反应。因此，了解膜拓扑至关重要。在这篇综述中，我们将讨论一种类型的跨膜蛋白：糖基磷脂酰肌醇锚定的蛋白（GPIAP），并特别强调了通过避免免疫监测和未来对诊断和免疫靶向靶向治疗的免疫监测和未来应用的肿瘤细胞的蛋白质。