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World File Search System药效学
膜运输和亚细胞药物靶向途径
微分子和大分子进入细胞和在细胞内的运动显著地控制着它们的一些药代动力学和药效学参数，从而调节细胞对外源性和内源性刺激的反应。各种药剂和其他生物活性分子在细胞内和整个细胞内的运输对于细胞的保真度是必要的，但对此研究甚少。对抗癌症和微生物感染的新策略需要更深入地了解膜和亚细胞运输途径，并从本质上调节抗菌和抗癌药物耐药性的引发和传播的几个方面。此外，为了获得最大可能的生物利用度和治疗效果并限制药理生物活性物质的有害毒性，有时需要用靶向配体对其进行功能化，以调节亚细胞运输并增强定位。近来，药物靶向方案主要集中在靶向组织成分和细胞附近，然而，膜和亚细胞运输系统将分子引导到合理位置。递送平台的有效性在很大程度上取决于其物理化学性质、细胞内屏障和药物的生物分布、药代动力学和药效学范式。大多数亚细胞器都具有一些特殊的特性，可以通过这些特性来操纵膜和亚细胞靶向，例如线粒体中的负跨膜电位、溶酶体中的腔内 delta pH 等。存在许多专门的方法，它们可以积极促进亚细胞靶向并限制生物活性分子的脱靶。载体分子设计方面的最新进展使得能够处理膜运输，从而促进活性化合物向亚细胞定位的递送。本综述旨在涵盖促进活性分子运送到亚细胞位置的膜运输途径、亚细胞药物运送系统的相关途径以及载体系统在药物运送技术中的作用。
药物发现靶标选择和可追溯性的实验和计算机模拟方法。药物研究学会会议的精彩内容。伦敦 – 2022 年 3 月 21 日
半胱氨酸靶向具有许多优势，因为半胱氨酸具有高度亲核性，有许多兼容的亲电试剂，并且 Cys → Ser 突变研究可以确认结合反应特异性。此外，它们可以具有较长的药效学持续时间、增强的选择性并能够实现特定的占用生物标志物方法 (1, 2)。然而，不利的一面是，高亲核性会阻碍微环境敏感探针的开发，大多数蛋白质结合位点不含有 Cys，而 Cys → Ser 突变会导致耐药性（例如 BTK、EGFR）。因此，需要开发与半胱氨酸以外的残基反应的替代亲电弹头。磺酰氟 (SuFEx) 被偶然发现与蛋白质结合位点中的多种氨基酸残基发生反应（图 1）（3-5）。
抗体药物偶联物：“魔法子弹”成为现实
虽然 ADC 通过将靶向药物递送和细胞毒性结合到单一药物中，毫无疑问是传统疗法的有希望的替代方案，但它们并非没有潜在的缺点。高细胞毒性的有效载荷和潜在的免疫原性抗体部分意味着许多 ADC 将在临床开发过程中因不可接受的毒性、不良免疫反应和不良风险收益特征而失败。即使在目前批准的 13 种 ADC 中，许多患者也会因无法忍受的副作用而需要减少剂量、延迟治疗或停止治疗。为了与 mAb 药物的药代动力学和药效学保持一致，高亲和力结合使有效载荷与 mAb 结合，增加了有效载荷向靶细胞递送的选择性，并提高了其治疗指数。11 然而，剂量限制
Enhertu, INN - Trastuzumab deruxtecan
2.1. 简介 ................................................................................................................ 9 2.1.1. 问题陈述 ...................................................................................................... 9 2.1.2. 关于产品 ...................................................................................................... 11 2.1.3. 开发计划/遵守 CHMP 指导/科学建议 ........................................................ 11 2.1.4. 关于遵守 GCP 的一般评论 ...................................................................... 12 2.2. 非临床方面 ...................................................................................................... 12 2.2.1. 简介 ............................................................................................................. 12 2.2.2. 药理学 ............................................................................................................. 13 2.2.3. 生态毒性/环境风险评估 ............................................................................. 22 2.2.4. 非临床方面的讨论 ............................................................................................. 22 2.2.5. 非临床方面的结论 ............................................................................................. 23 2.3.临床方面 ................................................................................................................ 23 2.3.1. 简介 ................................................................................................................ 23 2.3.2. 药代动力学 ........................................................................................................ 25 2.3.3. 药效学 ........................................................................................................ 39 2.3.4. PK/PD 模型 ................................................................................................ 40 2.3.5. 临床药理学讨论 ............................................................................................. 45 2.3.6. 临床药理学结论 ............................................................................................. 45
15 个月开放标签延长的初步结果
* 还可纳入另外 8 名患者，以便研究其他剂量水平并在必要时重复给药。CSF，脑脊液；HD，亨廷顿氏病；OLE，开放标签扩展；PD，药效学；PK，药代动力学。1. Tabrizi SJ 等人。N Engl J Med。2019；380:2307–2316；2. Clinicaltrials.gov/show/NCT03342053（2020 年 2 月访问）；3. Clinicaltrials.gov/show/NCT03664804（2020 年 2 月访问）；4. Clinicaltrials.gov/show/NCT03761849（2020 年 2 月访问）；5. Clinicaltrials.gov/show/NCT03842969（2020 年 2 月访问）； 6. Clinicaltrials.gov/show/NCT04000594（2020 年 2 月访问）。10
新型抗病毒剂的药理学
病毒爆发的出现一直对全球公共卫生系统构成重大挑战。流感，人类免疫缺陷病毒（HIV），肝炎，埃博拉病毒以及最近严重严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）等病毒迫切需要有效的抗病毒剂来减轻这种爆发的影响。抗病毒药理学已经显着进化，开发了新型药物来瞄准病毒生命周期的各个阶段。这些进步不仅为现有感染提供了治疗选择，而且还有望解决未来的大流行。这些新型抗病毒药物的药理学涉及对它们的作用机理，药代动力学，药效学和临床意义的深刻理解，所有这些都有助于在病毒爆发期间优化其使用。
印度的临床试验和生物医学研究
临床试验是一种研究，旨在开发新的测试和治疗方法，以评估其对人类健康的影响。 3 对医疗干预的结果，即对人类志愿者的研究产品或药物（“新药”）进行评估。 试验产品可以是药物、疫苗、医疗器械、外科和放射学程序、行为治疗、预防保健、细胞和生物制品，这些产品是在该国获得上市许可后制造的。 4 临床试验是根据利益相关者（患者、医生和实验主持人）的需求为每种新药进行独特而周到的策划。 5 试验程序经过审查，只有在获得批准后才能开始试验。 6 因此，临床试验是对人类受试者（无论是患者还是非患者志愿者）的药品进行系统研究，以发现或验证临床、药理学（包括药效学/药代动力学）和不良反应，目的是在产品在印度上市之前确定其安全性和有效性。 7
REYATAZ 产品专论
人类急性阿扎那韦过量服用的经验有限。健康志愿者服用单剂量高达 1200 毫克，没有出现任何不良症状。一名 HIV 感染患者单次自行服用过量 58.4 克阿扎那韦（推荐剂量 400 毫克的 146 倍），导致无症状双侧束支传导阻滞和 PR 间期延长。这些事件自行缓解。在导致高药物暴露的高剂量下，可能会观察到由间接（非结合）高胆红素血症（无相关肝功能检查变化）引起的黄疸或心脏传导异常，包括 PR 和/或 QT 间期延长（见 7 警告和注意事项、心血管和 10.2 药效学、心电图：对 PR 和 QT 间期的影响）。
用于癌症治疗的抗体-药物偶联物
摘要：抗体-药物偶联物 (ADC) 是一种新型药物，利用单克隆抗体 (mAb) 的特异性到达癌细胞上表达的靶抗原，从而递送强效的细胞毒性有效载荷。ADC 为将药物递送至肿瘤细胞提供了独特的机会，同时最大限度地降低了对正常组织的毒性，实现了更宽的治疗窗口和增强的药代动力学/药效学特性。迄今为止，FDA 已批准了 9 种 ADC，全球有 80 多种 ADC 正在临床开发中。在本文中，我们概述了 ADC 设计中每个组件的生物学和化学。我们简要讨论了已获批准 ADC 的临床经验以及与 ADC 耐药性相关的各种途径。最后，我们展望了下一代 ADC 的未来发展，包括分子成像在药物开发中的作用。