XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search System获得性
整体神经网络的现状与发展前景
摘要：高通量遗传筛选有助于发现触发特定细胞功能和/或表型的关键基因或基因序列。功能丧失性遗传筛选主要通过RNA干扰（RNAi）、CRISPR敲除（CRISPRko）和CRISPR干扰（CRISPRi）技术实现。功能获得性遗传筛选主要依赖于cDNA文库的过表达和CRISPR激活（CRISPRa）。碱基编辑可以进行功能获得性和功能丧失性遗传筛选。本综述讨论了基于Cas9核酸酶的遗传筛选技术，包括Cas9介导的基因组敲除和基于dCas9的基因激活和干扰。我们将这些方法与以前基于RNAi和cDNA文库过表达的遗传筛选技术进行了比较，并提出了CRISPR筛选的未来前景和应用。
重症监护病房内获得的医疗相关感染
• 2021 年，在重症监护病房 (ICU) 住院超过两天的患者中有 11,551 名 (15.6%) 出现至少一种 ICU 获得性医院相关感染 (HAI)（肺炎、血流感染或尿路感染）。 • 在 ICU 住院超过两天的所有患者中，10% 出现肺炎，8% 出现血流感染 (BSI)，4% 出现尿路感染 (UTI)。 • 66% 的肺炎发作与插管有关，38% 的 BSI 发作与导管有关，97% 的 UTI 发作与导尿管有关。 • ICU 获得性肺炎发作中分离出的最常见微生物是铜绿假单胞菌，ICU 获得性血流感染中分离出的凝固酶阴性葡萄球菌，以及 ICU 获得性尿路感染中分离出的大肠杆菌。 • 53% 的“治疗日”（DOT）中抗菌药物的使用是经验性的，38% 的 DOT 中是指导性的，9% 的 DOT 中是预防性的。 • 15% 的金黄色葡萄球菌分离株对苯唑西林有耐药性 (MRSA)，7% 的肠球菌属对糖肽有耐药性。据报道，20% 的大肠杆菌分离株、42% 的克雷伯氏菌属分离株和 46% 的肠杆菌属分离株对第三代头孢菌素有耐药性。据报道，12% 的克雷伯氏菌分离株、30% 的铜绿假单胞菌分离株和 85% 的鲍曼不动杆菌分离株对卡巴培南类抗生素有耐药性。
负担得起、灵活的医疗保险
Health Connector 致力于最大限度地提高马萨诸塞州小型雇主的可获得性和可负担性。为了实现这些目标，Health Connector for Business 为马萨诸塞州的小型雇主提供了前所未有的灵活性、选择和节省机会。
晚期乳腺癌患者单独使用 Abemaciclib 或与内分泌治疗联合使用时循环肿瘤 DNA 的基线和获得性基因组改变概况
摘要 ◥ 目的：为了确定激素受体阳性 (HR + )、HER2 阴性 (HER2 ) 晚期乳腺癌 (ABC) 患者接受细胞周期依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制剂 abemaciclib 内分泌治疗 (ET) 后的反应和耐药机制的潜在预测因素，分析了循环肿瘤 DNA (ctDNA) 中的基线和获得性基因组变异并将其与临床结果联系起来。实验设计：MONARCH 3：患有 HR + 、HER2 ABC 且在晚期情况下未接受过全身治疗的绝经后女性被随机分配到 abemaciclib 或安慰剂加非甾体芳香化酶抑制剂 (NSAI) 组。nextMONARCH：患有 HR + 、HER2 转移性乳腺癌且在接受 ET 和化疗期间或之后病情进展的女性被随机分配接受单独使用 abemaciclib（两剂）或联合他莫昔芬治疗。对 MONARCH 3 和 nextMONARCH（单药治疗组）患者的基线和治疗结束时血浆样本进行了分析，以确定
生物伦理学简介
● 自主性：万一您正在研究的病毒发生变异并逃出实验室，造成新的流行病，这可能会剥夺他人的生命和健康权利。 ● 后果：这可能会带来好或坏的后果。从好的方面来说，功能获得性研究通常是安全的，可以帮助预防未来的流行病并挽救生命。从坏的方面来说，逃逸的病毒可能会非常致命和灾难性的。 ● 公正性：这一决定可能为所有人带来同等的利益和风险。 ● 性格：假设您的主要价值观之一是诚实。您很可能必须对自己在实验室所做的事情保密，以免引起社会恐慌。这意味着这个决定会导致您损害您的一个关键价值观。 ● 普遍性：如果实验室里还有其他人从事功能获得性病毒学研究，您可能会感到安全，因为您知道世界将更好地应对未来的疾病爆发，尤其是因为逃逸病毒的可能性非常小。
解析T细胞急性淋巴细胞白血病异种移植中对NOTCH1靶向治疗产生耐药性的分子机制
尽管在治疗 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 方面取得了重大进展，但死亡率仍然相对较高，主要是由于对化疗的原发性或获得性耐药性。进一步改善生存率需要更好地了解 T-ALL 生物学并开发新的治疗策略。Notch 通路参与了这种疾病的发病机制，目前正在开发各种治疗策略，包括通过抑制抗体选择性靶向 NOTCH 受体。我们之前证明 NOTCH1 特异性中和抗体 OMP52M51 延长了携带 NOTCH1/FBW7 突变的 TALL 患者异种移植的生存期。然而，最终产生了对 OMP52M51 的获得性耐药性，我们使用患者异种移植模型来研究这种现象。对 NOTCH1 阻断有耐药性的 T-ALL 细胞的多层次分子表征和连续移植实验发现了异质性类型的耐药性，而其他 Notch 抑制剂以前从未报道过。在一个模型中，治疗 156 天后出现耐药性，这种耐药性保持稳定，并且伴随 Notch 抑制作用丧失、突变负荷减少和获得性 NOTCH1 突变，这些突变可能影响异二聚化域的稳定性。相反，在另一个模型中，尽管 Notch 信号持续下调，但仅在治疗 43 天后就出现了耐药性，并且伴随脂质代谢的调节和 NOTCH1 表面表达的降低。我们的研究结果揭示了肿瘤逃避 NOTCH1 阻断的异质机制，并支持临床实施针对 Notch 成瘾肿瘤的抗体靶向治疗。
重新审视蛋白酶体抑制剂
摘要：蛋白酶体抑制剂在多种血液系统恶性肿瘤（即多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤）中表现出相关临床活性，与其他疗法相比，可改善患者的生存率和生活质量等结果。然而，对治疗的初始反应是一个挑战，因为大多数患者对蛋白酶体抑制剂表现出先天性耐药性，而对治疗有反应的患者通常会出现晚期复发，表明产生了获得性耐药性。对蛋白酶体抑制的耐药机制仍然存在争议，文献中也很少。在这篇综述中，我们讨论了蛋白酶体抑制剂的发展以及对其活性的先天性和获得性耐药机制——这是临床前和临床治疗面临的一个主要挑战。更好地了解这些机制对于指导设计新的更有效的药物来应对这些毁灭性疾病至关重要。此外，我们还全面概述了与其他化疗药物联合使用的蛋白酶体抑制剂，因为这是对抗耐药性的关键策略。
2023-2024 年太平洋安全展望报告
在不久的将来，太平洋地区仍然很难获得及时有效的气候融资来资助适应和减缓工作，尽管有迹象表明，绿色气候基金等主要融资机构正在采取措施提高可获得性和简化申请流程。4 较大的经济体仍然是温室气体的主要排放国。它们还将继续拥有更大的能力为气候融资提供资金并支持绿色能源转型，以减缓气候变化的轨迹。5 最近对损失和损害的承认是名义上的，气候融资通常仍受捐助方的优先事项影响。国内和其他国际压力将影响各国履行关键的气候承诺。太平洋岛国将继续面临可用于减缓和适应的外部气候融资的可获得性、适用性和数量方面的挑战；以及国际社会未能有效将全球变暖控制在 1.5 度以上。
癌症
开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。
针对KRASG12C的突破
开发出新的替代疗法。多中心临床试验的令人满意的结果促使 KRAS G12C 抑制剂疗法最近获得批准。尽管 KRAS G12C 等位基因特异性药物极大地改善了 KRAS G12C 肿瘤患者的临床前景，特别是肺腺癌患者，其中 KRAS G12C 突变体与其他 KRAS 突变相比最为普遍，但必须克服不可避免的挑战，例如内在和获得性耐药性，以最大限度地发挥 KRAS G12C 抑制剂疗法的功效。最近的研究表明，补偿性信号通路（例如 PI3K/AKT/mTOR 通路）和表观遗传重编程（例如上皮间质转化 (EMT)）是介导对 KRAS G12C 抑制剂的内在耐药性的常见机制，而当癌细胞获得 KRAS 蛋白的二次突变，从而削弱 KRAS G12C 抑制剂的共价结合时，可能会产生获得性耐药性和随之而来的复发性疾病。识别和靶向 KRAS G12C 抑制剂耐药机制有望为有效治疗 KRAS G12C 突变型癌症患者提供新策略。