摘要简介:这项研究的主要目的是确定开发有效KEAP1抑制剂的潜在潜在客户。方法:在当前的研究文章中,已采用了硅内方法来发现潜在的KEAP1抑制剂。3D-QSAR是使用具有IC 50的KEAP1抑制剂的Chembl数据库生成的。选择了最好的药理,以筛选三个不同的文库,即Asinex,Minimaybridge和锌。从数据库中筛选的分子通过可药物性规则和分子对接研究过滤。对接研究后获得的最佳结合分子通过二利方法对测定物理化学性质进行毒性进行。通过分子动态模拟,研究了最佳的命中以在KEAP1腔中进行稳定。结果:分别对不同数据库进行虚拟筛选,并获得了三个导线。这些铅分子asinex 508,minimaybridgehts_01719和锌0000952883在KEAP1腔中显示出最好的结合。铅的结合复合物的分子动态模拟支持对接分析。铅(Asinex 508,minimaybridgehts_01719和锌0000952883)在100 NS模拟的KEAP1结合腔中稳定,平均RMSD值分别为0.100、0.114和0.106 Nm。结论:这项研究提出了三个铅分子作为基于高吞吐量筛查,对接和MD模拟研究的潜在KEAP1抑制剂。这些HIT分子可用于进一步设计和开发KEAP1抑制剂。这项研究提供了用于发现新型KEAP1抑制剂的初步数据。它为药物化学家打开了新的途径,以探索针对KEAP1-NRF2途径的抗氧化剂刺激分子。
摘要 将 mRNA-LNP 有效递送至特定细胞类型仍然是 mRNA 疗法广泛应用过程中面临的主要挑战。传统的靶向方法包括修改脂质组成或对脂质纳米颗粒 (LNP) 的表面进行功能化,这会使制造变得复杂,改变纳米颗粒的大小、电荷和隐身性,影响其递送和免疫原性。在这里,我们提出了一种通用的靶向 mRNA-LNP 递送方法,该方法使用双特异性抗体 (BsAbs) 在 LNP 和细胞表面标志物之间建立桥梁。不是将靶向剂附着到纳米载体上,而是先施用 BsAbs,与靶细胞上的表面蛋白结合,然后将未修饰的 LNP 保留在受影响的组织中。我们证明了在体外和体内将 mRNA-LNP 有效且细胞类型特异性地递送至表皮生长因子受体 (EGFR) 和叶酸水解酶 1 (PSMA) 阳性细胞。该技术的灵活性是通过替换 BsAbs 的细胞靶向区域实现的,从而使得下一代靶向 mRNA 药物能够快速开发。
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TCS/24/08 - 通过金属有机骨架以刺激响应方式靶向递送抗衰老药物 年龄相关性健康日益影响着老龄人口的寿命和生活质量。临床模型表明,针对会导致与年龄相关的疾病的老龄细胞(衰老细胞)的药物可以减轻衰老的影响,但这些“抗衰老”药物往往具有不良副作用或疗效不佳,因为它们并非仅针对衰老细胞。该提案旨在使用药物载体——称为金属有机骨架 (MOF) 的多孔纳米粒子——将抗衰老药物特异性地递送到衰老细胞,同时避开健康细胞。我们将在 MOF 纳米粒子表面加入化学机制,这些纳米粒子将被衰老细胞过度表达的特定酶降解,确保抗衰老药物仅释放到衰老细胞中。这种选择性释放将增强功效,降低脱靶效应,并为针对与年龄相关的疾病的抗衰老药物的更大规模的靶向输送奠定平台。
抽象目的 - 人类正在走向不朽的生活吗?如果是这样,哪些社会领域在实现这一目标中发挥了积极作用?为了理解这一点,该研究探讨了永生与健康和医疗旅游业之间的关系,以寻求它们之间的潜在关系,并最终询问有关这些旅游部门增长的困难问题,以及对他们进行更大监管的潜在需求。设计/方法论/方法 - 采用务实的哲学方法,并通过检查次要来源以及已发表的材料和报告的精致信息,该研究介绍了原始的理论知识以及探索旅游业和人类永生的模型。调查结果 - 本文认为,当今健康和医疗市场的持续增长可能导致一个世界,在我们的世界中,人类主义者和半机器人都在我们的世界中,甚至从智人接管。该研究提出了一个模型,强调了健康和医疗旅游市场的潜在作用,这说明了未来消费者服务的潜力,这些服务可能会进一步推动寻找永生的搜索。因此,这种市场和消费者的欲望是如何(在)直接支持人文对(非人类)不朽生存的渴望的。独创性/价值 - 如今,个人受到健康实践,医疗和化妆品的驱动,并愿意环游世界,以寻找能够执行所需程序或寻求价格更便宜的公司。这项研究提供了对这些复杂关系的新见解,并绘制了健康与医疗实践之间的隶属关系以及不朽的概念。
摘要:纳米封装和结合是药物递送的主要策略。纳米粒子有助于提高封装和靶向效率,从而优化治疗效果。通过纳米粒子技术,替换有缺陷的基因或将新基因递送到患者的基因组中已成为可能。装载有遗传物质的脂质纳米粒子 (LNP) 旨在递送到特定的靶位以实现基因治疗。脂质外壳保护脆弱的遗传物质免于降解,然后成功地将有效载荷释放到细胞内,在那里它可以整合到患者的基因组中并随后表达感兴趣的蛋白质。本综述重点介绍了 LNP 和纳米制药技术的开发,以提高基因治疗的效力、降低毒性、靶向特定细胞和释放遗传物质以实现治疗效果。此外,我们还讨论了制备技术、封装效率以及结合对 LNP 递送核酸物质功效的影响。
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在基因组医学时代,转基因的递送已成为遗传疾病和癌症精确细胞疗法的组成部分1。例如,使用病毒和非病毒递送平台的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(一种用于治疗B细胞恶性肿瘤的收养细胞疗法)是在体内生产的(在体内),将CAR遗传构建体引入T细胞2。在细胞内部,将CAR基因转化为CAR蛋白,武装T细胞,能够靶向和消除癌细胞,一旦转移回体内。有效地制造了CAR T细胞和类似的细胞疗法在克服细胞递送的生物学障碍中的性能的性能方面取决于3。输送平台及其封装的货物被细胞通过内吞作用4捕获4。这些途径已被证明对生物物理线索敏感,例如剪切应力,细胞外基质刚度和生理环境中的液压敏感5-7。现在,在自然化学工程中报告,硕士,Zhu和同事将细胞外流体粘度确定为介导
纳米颗粒有望用于药物输送应用,并具有多种临床批准的产品。但是,在实体瘤中获得高纳米颗粒的积累仍然具有挑战性。在这里我们表明,肿瘤细胞衍生的小细胞外囊泡(SEV)将纳米颗粒递送到肿瘤,揭示了基于纳米颗粒的肿瘤疗法的另一个障碍。肿瘤细胞在肿瘤微环境中分泌大量的SEV,然后结合进入肿瘤组织的纳米颗粒并将其传递到肝库普弗细胞中以降解。敲低Rab27a是一种控制SEV分泌的基因,可降低SEV水平并改善肿瘤组织中纳米颗粒的积累。与Rab27a在脂质纳米颗粒中共同包裹的抑制肿瘤和炎性蛋白质的信使RNA的治疗功效大大提高。一起,我们的结果表明,肿瘤细胞衍生的SEV是针对纳米颗粒肿瘤递送的防御系统,并且该系统可能是改善基于纳米颗粒的肿瘤疗法的潜在靶标。