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AAV基因治疗50型遗传性痉挛性截瘫
有10,000多种单独的稀有疾病，大多数没有治疗。个性化的基因疗法代表了他们的治疗方法。我们通过建立为遗传性痉挛性截瘫50型（SPG50）的单个患者开发的基因替代疗法，为超稀有疾病提供个性化治疗的路线图。通过多中心合作，创建了基于腺相关的基于腺相关的基于腺相关的病毒基因治疗产物，该基因携带AP4M1基因并在诊断的3年内成功地固定地置于4岁患者，作为单患者1阶段1试验的一部分。主要终点是安全性和耐受性，次要终点评估了功效。给药后12个月，该治疗的耐受性良好。未观察到严重的不良事件，其中包括短暂性中性粒细胞减少症和梭状芽胞杆菌的艰难梭菌胃肠炎，但经历了解决。初步疗效措施表明疾病病程的稳定。需要更长的随访来确认安全性并提供有关治疗功效的更多见解。总体而言，本报告支持SPG50基因疗法的安全性，并为稀有疾病的精确治疗开发提供了见解。临床试验注册：NCT06069687。
遗传性糖基磷脂酰肌醇缺乏症的临床和遗传谱
遗传性糖基磷脂酰肌醇缺乏症 (IGD) 是一组罕见的多系统疾病，由糖基磷脂酰肌醇锚定通路 (GPI-AP) 基因的致病变异引起。尽管至少 31 个 GPI-AP 基因中有 24 个与人类神经遗传疾病相关，但先前的报道仅限于单个基因，未考虑 GPI-AP 的整体情况，且自然史数据有限。在这项跨国回顾性观察研究中，我们系统分析了来自 75 个独特家族的 83 名 IGD 患者的分子谱、表型特征和自然史，其中包括 70 名新报告的个体；这是迄今为止最大的单一队列。核心临床特征是发育迟缓或智力障碍（DD/ID，90%）、癫痫发作（83%）、肌张力低下（72%）和运动症状（64%）。预后和生物学意义显著的神经影像学特征包括脑萎缩（75%）、小脑萎缩（60%）、胼胝体异常（57%）和中央被盖束对称性弥散受限（60%）。61例患者有多系统受累，包括胃肠道（66%）、心脏（19%）和肾脏（14%）异常。虽然82%的患者出现畸形特征，但没有一种畸形特征的患病率超过30%，这表明存在显著的表型异质性。所有患者的随访数据均已获得，其中15例在撰写本文时已死亡。癫痫发作时的中位年龄为6个月。携带GPI-AP合成期基因变异的个体，其癫痫发作时间显著短于携带转酰胺酶和重塑期基因变异的个体（P = 0.046）。40例患者患有难治性癫痫。大多数患者（95%）出现言语迟缓或失语，以及运动迟缓（需非救护车辅助）
诊断和治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性的新方法
摘要 遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTRv) 是一种严重的成人常染色体显性遗传系统性疾病，主要影响周围和自主神经系统、心脏、肾脏和眼睛。ATTRv 是由运甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变引起的，导致淀粉样蛋白原纤维在包括周围神经系统在内的多个器官中细胞外沉积。通常，与 ATTRv 相关的神经病变的特征是快速进展和致残的感觉运动轴突神经病变，早期小纤维受累。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为 ATTRv 表型的一部分共存。尽管神经科医生对 ATTRv 多发性神经病变的认识有所提高，但误诊率仍然很高，导致严重的诊断延误和累积残疾。及时和明确的诊断非常重要，因为有效的治疗方法的出现彻底改变了运甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗。如果在病程早期进行治疗，TTR 蛋白稳定剂二氟尼柳和他法米迪可以延缓疾病进展。此外，TTR 基因沉默药物 patisiran 和 inotersen 可使 TTR 生成减少高达 80%，从而稳定或轻微改善周围神经病变和心脏功能障碍，并改善生活质量和功能结果。治疗方面的巨大进步带来了额外的挑战，包括优化 ATTRv 神经病变的诊断技术和治疗方法。本综述重点介绍了诊断技术的关键进展、当前和新兴的治疗策略以及 ATTRv 疾病进展的生物标志物开发。
基因组编辑用于理解和治疗遗传性心肌病.pdf
[ 94 , 102 , 105 , 106 , 107 , 111 , 112 , 113 ]。很难对不同研究之间的治疗效果进行比较，不仅是因为
使用 iPSC 建模遗传性周围神经病的进展与挑战
遗传性周围神经病 (IPN) 是一组与各种基因突变有关的疾病，这些基因在周围神经的发育和功能中起着重要作用。在过去的 10 年里，通过细胞生物学研究和转基因苍蝇和啮齿动物模型，在识别轴突和髓鞘变性背后的分子疾病机制方面取得了重大进展，促进了有希望的治疗策略的发展。然而，迄今为止尚未出现临床治疗方法。缺乏治疗方法凸显了对更多生物学和临床相关模型的迫切需求，这些模型可以重现 IPN。对于神经发育和神经退行性疾病，患者特异性诱导多能干细胞 (iPSC) 是疾病建模和临床前研究的一个特别强大的平台。在这篇评论中，我们提供了不同体外人类细胞 IPN 模型的最新信息，包括传统的二维单一培养 iPSC 衍生物，以及使用微流体芯片、类器官和组装体的更复杂的人类 iPSC 系统的最新进展。
遗传性周围神经病的遗传学和下一个前沿：回顾过去，展望未来
摘要 遗传性周围神经病 (IPN) 包括一组临床和遗传上异质性的疾病，这些疾病会导致周围自主神经、运动神经和/或感觉神经的长度依赖性退化。尽管对 100 多个已知相关基因的致病变异进行了金标准诊断测试，但许多 IPN 患者的遗传问题仍未得到解决。为患者提供诊断对于减少他们的“诊断之旅”、改善临床护理和提供明智的遗传咨询至关重要。在过去十年的大规模并行测序技术中，新描述的导致 IPN 发病的 IPN 相关基因变异数量迅速增加。然而，由于缺乏支持潜在新基因变异的其他家族和功能数据，延长了患者的诊断不确定性，并导致 IPN 的遗传性缺失。我们回顾了过去十年的 IPN 疾病基因发现，以强调导致 IPN 发病的新基因、结构变异和短串联重复扩增。根据所学到的经验教训，我们在预测未来的同时提供了对 IPN 研究的愿景，并提供了我们提出的将加快未解决的 IPN 家族的基因诊断的新兴技术、资源和工具的示例。
遗传性视网膜母细胞瘤：遗传见解和新兴疗法
遗传性视网膜母细胞瘤当个人在RB1基因的一个副本中遗传生殖线突变时就会产生，这使视网膜细胞倾向于恶性转化。在纳德森的“两次打击假设”之后，这种“第一次命中”存在于身体的每个细胞中。第二次命中通常是由体细胞突变引起的，发生在视网膜祖细胞和因素中。大约40％的视网膜母细胞瘤病例是遗传性的，而其余的60％是零星的，是由RB1中的双质体突变引起的。遗传病例通常是双侧的（影响眼睛）或多灶性，而零星的病例往往是单侧和单焦点。早期发作和积极的家族史是遗传性视网膜母细胞瘤的特征。
使用 Split AAV 进行体内遗传性眼病矫正-...
体外：293T、人类视网膜类器官、iPSC 衍生的 RPE、人类视网膜外植体、人类 RPE/脉络膜外植体 体内：C57BL/6J 小鼠（WT 和 Abca4 huG1961E）、非人类灵长类动物（食蟹猴）
朝着基因疗法用于遗传性内耳疾病的临床应用
摘要：当一个人最小化运动至今未检测到相关的肌肉激活的程度时，观察到准运动（QM）。同样，对于假想运动（IM）和明显的运动，QM伴随着EEG感觉运动节奏的事件相关的对异步（ERD）。更强的ERD。但是，差异可能是由于QMS中剩余的肌肉激活可能引起的，该肌肉可能逃脱检测。在这里，我们使用敏感的数据分析程序重新检查了肌电图（EMG）信号（EMG）信号（EMG）信号和ERD之间的关系。与视觉任务和IMS相比，在QMS中观察到更多具有肌肉激活迹象的试验。但是，此类试验的速率与实际运动的主观估计无关。对侧ERD不依赖EMG，但与IMS相比，QMS中的EMG仍然更强。这些结果表明，大脑机制在严格的意义上是QMS常见的，并且“ Quasi-Quasi运动”（尝试执行相同任务并伴随可检测到的EMG升高），但它们与IMS之间有所不同。QM可能有助于更好地了解运动动作的研究，并建模与健康参与者在脑部计算机接口中尝试使用的运动。
解锁多基因平行测序的潜力：在遗传性甲状腺甲状腺癌
我们报告了一名33岁的南亚妇女的罕见案例，该妇女访问了分子病理学和基因组学部门，被诊断出患有甲状腺的高级，多焦点髓样癌后，被转诊为遗传性种系癌基因测试。遗传咨询表现出癌症的精致家族史。通过下一代测序对113个基因进行种系癌症测试，在RET基因C.1901G> C p.cys634ser（codOn10）中显示了致病性杂合杂合单核苷酸变异，并且在Brca c.213-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-13-1。基于5PS，例如参与，心理支持和风险评估，预防和个性化的预测，进一步以精密医学（PM）范式进行了进一步管理。