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World File Search System遗传疾病
遗传疾病与治疗
遗传疾病会导致许多复杂且难以治愈的病症。编码每个人的复杂性和许多疾病风险的 DNA 序列包含在线粒体基因组、核基因组和微生物宏基因组中。这些疾病的诊断已统一在下一代 DNA 测序的应用上。然而，将特定的基因诊断转化为有针对性的基因疗法仍然是一个中心目标。迄今为止，基因疗法已分为三大类：用新的外源基因组大量替换受影响的基因区室、非靶向添加外源遗传物质以补偿遗传错误，以及最近使用基因编辑直接纠正致病基因变异。诊断、治疗和试剂输送到每个基因区的通用方法将加速下一代治愈性基因疗法的发展。我们讨论了线粒体、核和微生物宏基因组区室的结构和变异性，以及针对每个区的基因诊断和基因疗法的历史发展和当前实践。
CRISPR/Cas9 基因编辑作为遗传疾病治疗策略的潜力
成簇的规则间隔短回文重复序列 (CRISPR) 是一种很有前途的基因组编辑创新技术，它为科学家提供了编辑 DNA 结构和改变基因功能的机会。它有多种可能的用途，包括编辑遗传缺陷、治疗和减少疾病的传播。最近，有报告展示了合成 RNA 分子的产生，并将它们与 Cas9 一起输送到真核生物的基因组中，因为可以操纵和靶向基因组的不同特定区域。CRISPR/Cas9 技术的治疗潜力巨大，特别是在基因治疗中，其中对患者特定的突变进行基因编辑，或在治疗传统疗法无法治愈的人类疾病中。本综述重点介绍了 CRISPR/Cas9 技术在人类遗传疾病中的多种体内、体外和离体用途，发现了这种多功能技术在医学上的能力，并研究了其即将在患者中使用时的一些主要限制。除了介绍CRISPR/Cas9方案的生物学和机制的简要印象之外，我们还介绍了CRISPR/Cas9技术在编辑和治疗人类遗传疾病方面应用的最新进展。
稀有遗传疾病的基因治疗的当前和未来前景影响大脑和脊髓
（onasengene abeparvovec）获得FDA和EMA的批准，用于体内腺相关病毒介导的基因替代疗法，用于脊柱肌肉萎缩。EMA批准Libmeldy®不久，这是一种用慢病毒载体转导的自体CD34阳性干细胞的体内基因疗法，用于治疗定向白细胞症。这些成功可能是发展中许多新的基因疗法的首次，这些基因疗法主要是针对基因置换术的丧失功能丧失突变疾病（例如，甲状腺癌疾病，粘多糖糖糖，神经节蛋白），或者较少，较少的毒性突变疾病，通过毒性 - 官能突变疾病，通过毒性突变疾病，通过疗法的疗法（及其疗法）的疗法（及其疗法）（amp ef）（am）。硬化症，亨廷顿氏病）。此外，正在探索某些疾病的基因组编辑作为基因疗法的使用，但到目前为止，这种疾病仅在治疗粘多糖治疗时才进行了临床测试。基于针对罕见的遗传中枢神经系统疾病的大量计划，持续和完成的临床试验，可以预期，几种新型基因疗法将获得批准并在不久的将来获得。对于这种情况的深入表征，对应用基因治疗平台的短期和长期影响，安全方面和药效学的深入表征。
利用基于 CRISPR 的基因编辑治疗视网膜遗传疾病
遗传性视网膜营养不良 [IRD] 是导致严重视力丧失的常见原因，这种视力丧失是由致病性基因变异引起的。眼睛是测试遗传性疾病临床转化方法的理想靶器官。4 年前，第一种治疗常染色体隐性 IRD、RPE65 连锁莱伯先天性黑蒙（2 型）的基因补充疗法获得批准，证明了这一点。然而，并非所有疾病都适合使用基因补充疗法治疗，这凸显了需要采用替代策略来克服这种补充治疗方式的局限性。随着 CRISPR-Cas9 平台的发现，基因编辑越来越受到关注。与以前的基因编辑技术相比，CRISPR-Cas9 具有多种优势，因为它可以以高效、特定和可修改的方式促进靶向基因编辑。CRISPR-Cas9 研究的进展意味着基因编辑是治疗 IRD 的可行策略。本综述将重点介绍 CRISPR-Cas9 的背景，并强调使用 CRISPR-Cas9 进行基因编辑与传统基因补充疗法之间的差异。此外，我们将回顾导致首次 CRISPR-Cas9 试验的研究，该试验用于治疗 CEP290 相关的莱伯先天性黑蒙症（10 型），并概述 CRISPR-Cas9 技术在治疗 IRD 方面的未来方向。
提高四级护理转诊中心外显子组测序的有效性：罕见神经遗传疾病中的新突变、临床表现和诊断挑战
摘要 背景 我们采用多模式方法，包括详细表型分析、全外显子组测序 (WES) 和候选基因过滤器，对三级神经病学中心转诊的个体进行罕见神经系统疾病诊断。方法 使用候选基因过滤器和严格的算法对 66 名患有神经遗传疾病的个体进行 WES，以评估序列变异。使用计算机预测工具、家族分离分析、先前的疾病关联出版物和相关生物学检测来解释致病或可能致病的错义变异。结果 39% (n=26) 的病例实现了分子诊断，其中包括 59% 的儿童期发病病例和 27% 的晚发型病例。总体而言，37% (10/27) 的肌病、41% (9/22) 的神经病变、22% (2/9) 的 MND 和 63% (5/8) 的复杂表型得到了基因诊断。已鉴定出 27 种与疾病相关的变异，包括 FBXO38、LAMA2、MFN2、MYH7、PNPLA6、SH3TC2 和 SPTLC1 中的 10 种新变异。单核苷酸变异 (n=10) 影响功能域内的保守残基和先前鉴定的突变热点。已确定的致病变异 (n=16) 表现出非典型特征，例如成人多聚葡聚糖体病的视神经病变、脑腱黄瘤病的面部畸形和骨骼异常、先天性肌无力综合征 10 的类固醇反应性虚弱。诊断出可能可治疗的罕见疾病，改善了部分患者的生活质量。结论 整合深度表型分析、基因过滤算法和生物检测提高了外显子组测序的诊断产量，发现了新的致病变异，并扩展了门诊环境中难以诊断的罕见神经遗传疾病的表型。
遗传疾病关联的网络和途径扩展确定了成功的药物靶标
疾病关联的遗传证据经常被用作选择复杂常见疾病的药物靶标的基础。同样，已经证明通过基因或蛋白质相互作用网络传播遗传证据可以准确推断出无法观察到直接遗传证据的基因上的新型疾病关联。然而，缺乏将这些药物发现方法结合的实用性的经验检验。在这项研究中，我们研究了对648个英国Biobank GWAS的分析引起的遗传关联，并评估是否通过历史临床试验数据来衡量，成功的药物靶标是否将被鉴定为直接遗传命中的靶标富含成功的药物靶标。我们发现，由蛋白质复合物和配体 - 受体对等特定功能连接形成的蛋白质网络适用于即使是幼稚的内guin-sysosociation网络传播方法。此外，应用于全球蛋白质 - 蛋白质相互作用网络和途径数据库的更复杂的方法也成功地检索了富含临床成功药物靶标的靶标。我们得出结论，遗传证据的网络传播可用于药物靶标识别。
遗传疾病对儿科责任医疗组织的财务影响
结果：我们确定 22.7% 的患者属于 1A 或 1B 类，即患有“强遗传基础”疾病（例如单基因疾病、染色体异常）。2014 年 ACO 支付的索赔总额为 3.79 亿美元，其中 1.61 亿美元（42.5%）归因于第 1 类患者。此外，我们确定 23.3% 的患者属于第 2 类，即患有疑似遗传成分或易感性的疾病（例如哮喘、1 型糖尿病），这部分患者占 2014 年费用的另外 28.6%。与第 3 类患者（无遗传疾病）相比，第 1 类患者更有可能至少住院一次 [比值比 [OR] = 4.12；95% 置信区间 [CI] = 3.86–4.39；p < 0.0001]。总体而言，与第 3 类患者相比，第 1 类患者的住院（IP）次数几乎是第 5 类患者的 5 倍，门诊（OP）就诊次数是第 3 类患者的 2 倍（p < 0.0001）。
遗传疾病关联的网络和通路扩展可确定成功的药物靶点
摘要 16 17 人们普遍认为，疾病关联的遗传证据是选择复杂常见疾病药物靶点的坚实基础，通过基因或蛋白质相互作用网络传播遗传证据可以准确推断出没有直接遗传证据的基因上的新疾病关联。然而，一直缺乏将这些信念结合起来用于药物发现的效用的经验检验。22 23 在本研究中，我们检查了从 648 个英国生物银行 GWAS 分析中产生的遗传关联，并评估根据历史临床试验数据衡量，被确定为直接遗传命中代理的靶点是否富集了成功的药物靶点。26 27 我们发现由特定功能连接（如蛋白质复合物和配体-受体对）形成的蛋白质网络适用于甚至是幼稚的关联网络传播方法。此外，应用于全球 30 蛋白质-蛋白质相互作用网络和通路数据库的更复杂的方法也成功检索了 31 临床成功药物靶标富集的靶标。我们得出结论，遗传证据的网络传播应该用于药物靶标识别。 33 34