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耐药癌细胞的计算分析
图 1. 在表达 GFP 标记的野生型或变体 AR 的 M12 同源 PC 细胞系中追踪 EB1 彗星。MT 尖端和 AR 用 GFP 标记并成像一分钟（采集率为每秒两张图像）。EB1 彗星通过计算跟踪（Yang 等人，2005 年）。颜色编码代表 EB1 速度，较冷的颜色对应较低的速度，较暖的颜色对应较快的速度。比例尺等于 5 µm。（A）表达野生型 AR 变体的 PC 细胞的 MT 生长轨迹。中位速度约为 15 µm，边缘处明显减速，没有 AR。（B）表达对紫杉醇治疗有抗性的 ARv7 变体的细胞的 MT 生长轨迹。中位速度约为 24 um/min。下图显示相应的 EB1 彗星速度直方图。生长速度直方图（单位：µm/min）见（C）AR野生型和（D）ARv7变体。我们根据（Goldstein et al., 2011）分离前列腺组织（图2）并培养类器官
耐药癌细胞的计算分析
图 1. 在表达 GFP 标记的野生型或变体 AR 的 M12 同源 PC 细胞系中追踪 EB1 彗星。MT 尖端和 AR 用 GFP 标记并成像一分钟（采集率为每秒两张图像）。EB1 彗星通过计算跟踪（Yang 等人，2005 年）。颜色编码代表 EB1 速度，较冷的颜色对应较低的速度，较暖的颜色对应较快的速度。比例尺等于 5 µm。（A）表达野生型 AR 变体的 PC 细胞的 MT 生长轨迹。中位速度约为 15 µm，边缘处明显减速，没有 AR。（B）表达对紫杉醇治疗有抗性的 ARv7 变体的细胞的 MT 生长轨迹。中位速度约为 24 um/min。下图显示相应的 EB1 彗星速度直方图。生长速度直方图（单位：µm/min）见（C）AR野生型和（D）ARv7变体。我们根据（Goldstein et al., 2011）分离前列腺组织（图2）并培养类器官
拟南芥 INNER NO OUTER (INO) 基因在调控胚珠外珠被发育方面发挥着独特且定量的作用
图 1 胚珠切片图。A、B 野生型；C、D ino-1 突变体。所有胚珠的雌蕊端都朝右。（a）野生型胚珠处于第 2-IV 阶段，内珠被 (IIs) 和外珠被 (OIs) 已从合点开始发育。（b）野生型胚珠处于第 3-VI 阶段，OI 包围 II、珠心和合点区域。OI 的不对称扩张使珠孔开口位于胚珠的雌蕊端侧。（c）ino-1 突变体胚珠处于第 2-IV 阶段，其中只有 II 从合点开始发育。（d）ino-1 突变体胚珠处于第 3-VI 阶段，II 已覆盖珠心，但 OI 缺失导致珠孔朝向胚珠的雌蕊基部侧。 (a) 中的条在所有面板中均为 50 μ m。图表基于 Baker 等人（1997 年）和 Vijayan 等人（2021 年）。阶段来自 (Schneitz 等人，1995 年)。c，合点；f，珠索；i，内珠被；n，珠心；o，外珠被；*，珠孔。
耐药癌细胞的计算分析
图 1. 在表达 GFP 标记的野生型或变体 AR 的 M12 同源 PC 细胞系中追踪 EB1 彗星。MT 尖端和 AR 用 GFP 标记并成像一分钟（采集率为每秒两张图像）。EB1 彗星通过计算跟踪（Yang 等人，2005 年）。颜色编码代表 EB1 速度，较冷的颜色对应较低的速度，较暖的颜色对应较快的速度。比例尺等于 5 µm。（A）表达野生型 AR 变体的 PC 细胞的 MT 生长轨迹。中位速度约为 15 µm，边缘处明显减速，没有 AR。（B）表达对紫杉醇治疗有抗性的 ARv7 变体的细胞的 MT 生长轨迹。中位速度约为 24 um/min。下图显示相应的 EB1 彗星速度直方图。生长速度直方图（单位：µm/min）见（C）AR野生型和（D）ARv7变体。我们根据（Goldstein et al., 2011）分离前列腺组织（图2）并培养类器官
micropub-biology-000241.pdf
mir-35-42 家族的 microRNA (miRNA) 可重复发挥作用，以确保秀丽隐杆线虫的胚胎活力 (Alvarez-Saavedra 和 Horvitz 2010)。我们感兴趣的是确定 mir-35-42 家族必须抑制的必要靶标。我们之前的研究表明，NHL（环指 b-box 卷曲螺旋）结构域包含 2 (nhl-2) 可能就是这样一个靶标，因为基因组编辑尝试删除 nhl-2 3'UTR 中的 mir-35-42 种子结合区域失败 (McJunkin 和 Ambros 2017)。相同的 CRISPR 试剂在包含 NHL-2 CDS 缺失 (nhl-2(ok818)) 的背景下成功创建了这种缺失 (McJunkin 和 Ambros 2017)。总之，我们认为这些结果意味着 nhl-2 的去抑制会导致致死或不育，从而阻止我们在野生型背景下分离缺失系。最近，CRISPR 基因组编辑试剂和方案的效率提高了许多倍，最显著的是通过注射预装合成向导 RNA (gRNA) 的重组 Cas9 RNP（Paix 等人，2014 年）。通过注射 Cas9/gRNA RNP，我们成功地在野生型背景下删除和突变了 nhl-2 3'UTR 中的 mir-35-42 种子结合区（参见图 1A 中的等位基因）。由于此类等位基因以前难以生成，我们量化了它们的繁殖力和胚胎活力（这是受 mir-35 家族突变影响的两个生理方面）（Alvarez-Saavedra 和 Horvitz 2010；McJunkin 和 Ambros 2014），以查看它们是否受损，但我们发现这些动物是野生型（图 1B）。因此，我们最初的解释——野生型和 nhl-2(ok818) 背景之间的 CRISPR 编辑差异是由于野生型背景中 miRNA 结合位点突变的负选择——是不正确的。观察到的编辑差异的一个可能解释可能是 1.5kb nhl-2(ok818) 缺失引起的染色质结构改变。事实上，核小体的位置和动力学已被证明会改变 Cas9 切割的效率 (Chen 等人 2016；Horlbeck 等人 2016；Isaac 等人 2016；Hinz 等人 2016；Daer 等人 2017；Yarrington 等人 2018；Kim and Kim 2018)。因此，应谨慎解读不同遗传背景之间基因组编辑效率的差异。
随机饱和诱变生成高度多样化的定向进化文库
为了了解每种野生型氨基酸对不同侧链性质的可及性，我们将所有 20 种氨基酸分为 8 类：非极性（NP、M、I、L、V、A）、极性不带电（PU、S、T、Q、N）、带正电荷（PC、R、K、L）、带负电荷（NC、D、E）、芳香族（Ar、F、T、Y）和三个特殊基团 P、C、G，由于其性质不同，每个基团仅由一个氨基酸组成。通过易错 PCR，每种野生型氨基酸都有一些不可接近的性质类别，如图 4c 所示。此外，在
胰腺胰蛋白酶抑制剂的遗传解剖
摘要在先前的研究中，使用遗传筛选探测来鉴定牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的变体，该变异物可以折叠成活性构象，但在存在二硫代醇（DTT）的情况下，它们比野生型蛋白的差异要快得多。现在已经研究了这些DTT敏感变体中有30种的机制。在存在DTT的情况下，某些氨基酸替代品引起快速失活，因为天然蛋白的三个二硫化物的降低速度比野生型蛋白快300倍，从而完全展开。其他取代并不能大大提高完全降低和展开的速度，而是导致非活性的两硫化物物种的积累。在蛋白质的三维结构中，DTT敏感氨基酸替代的位置与变体被灭活的机制之间存在显着相关性。au在野生型蛋白的展开过程中最缓慢地减少的两种二硫化物的附近，而其他类的取代都位于蛋白质的另一端，靠近trypsin结合位点。这些结果表明，天然牛胰腺胰蛋白酶抑制剂的动力学稳定性及其作为蛋白酶抑制剂发挥作用的能力在很大程度上受到折叠蛋白具有区别区域的残基的影响。
Gentherapy voor表皮溶解Bullosa div>
对经体校正的自体表皮移植的移植第三个成功的故事涉及一个7岁的男孩，患有laminineβ3缺乏的JEB，他接受了相当众所周知的表皮移植治疗。[3] ISO首先从4-CM2突变的男孩皮肤中学到的角质形成细胞，然后通过Gen-Addition纠正这些细胞。这意味着细胞经过了带有逆转录病毒病毒的转导过程，该病毒配备了Lamb3的野生型cDNA，因此这些自体细胞再次将野生型层粘连蛋白β3带到表达中。随后，将遗传校正的细胞生长到〜0.85 m2的表皮移植物的印象，足以移植男孩身体表面的大部分，类似于治疗
p53 在乳腺癌进展中的作用
转录因子 p53 是多种细胞过程的重要调节因子。在存在基因毒性应激的情况下，p53 被激活以促进 DNA 修复、细胞周期停滞和细胞凋亡。在乳腺癌中，p53 的肿瘤抑制活性经常因其负调节因子 MDM2 的过度表达或突变而失活，30-35% 的乳腺癌病例都存在突变。值得注意的是，乳腺癌中 p53 突变的频率高度依赖于亚型，大多数激素受体阳性或管腔亚型保留野生型 p53 状态，而激素受体阴性患者主要携带 p53 突变，具有获得功能致癌活性，导致预后较差。因此，针对不同乳腺癌亚型中的野生型和突变型 p53 的双管齐下策略可能具有临床意义。近年来，基于 p53 的疗法发展迅速，包括独特的小分子化学抑制剂、钉合肽、PROTAC，以及使用载体和工程抗体的几种基于基因的方法。在这篇综述中，我们重点介绍了处于临床前和临床开发阶段的治疗策略，以克服野生型和突变型 p53 乳腺肿瘤中的 p53 失活，并讨论了它们在临床前和临床环境中的功效和局限性。