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2024 MMP TX 事先授权标准
其他标准对于初始请求： (I) 个人诊断为以下之一： (a) 发作性偏头痛或 (b) 慢性偏头痛并且 (II) 个人正在使用偏头痛预防。并且 (III) 个人曾接受过目标剂量或通常有效剂量的 2 个月试验，但反应不足或不耐受，或对两种偏头痛预防药物（以下任意两种类别中的至少一种药物）不耐受，或对以下所有药物有禁忌症（AAN/AHA 2012/2015，A 级和 B 级证据，ICSI 2013，高质量证据，AHS 2019）： (a) 以下抗抑郁药：阿米替林、文拉法辛、去甲替林、度洛西汀或 (b) 以下一种 β 受体阻滞剂：美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔（口服）、纳多洛尔、阿替洛尔、奈必洛尔或 (c) 以下钙通道阻滞剂：维拉帕米或 (d) 以下一种抗癫痫药：丙戊酸钠、丙戊酸钠、托吡酯、加巴喷丁或 (e)肉毒杆菌毒素（用于治疗慢性偏头痛）。并且如果个人目前还在使用肉毒杆菌毒素进行预防，并将同时使用 Aimovig 和肉毒杆菌毒素（即不从一种药物转换为另一种药物），则适用以下规定：（a）个人在使用初始药物后，总偏头痛天数或每月严重偏头痛天数有所减少，并且（b）个人继续经历大量偏头痛天数或每月严重偏头痛天数，需要额外的治疗来预防偏头痛。对于续签请求：(I) 个人偏头痛总天数减少或每月严重偏头痛天数减少，并且 (II) 个人获得了个人或处方者认为显著的临床益处，包括以下任何一项（AHS 2019）：(a) 头痛或偏头痛发作频率减少 50% 或 (b) 发作持续时间显著减少或 (c) 发作严重程度显著降低或 (d) 对急性治疗的反应改善或 (e) 偏头痛相关残疾减少和重要生活领域功能改善或 (f) 健康相关生活质量改善和偏头痛导致的心理压力减少。并且如果个人正在使用
标题：富含脑部的CACNA1C同工型作为新颖的选择性目标
1 Harrison PJ，Tunbridge EM，Dolphin AC，Hall J. Hall J.电压门控钙通道阻滞剂用于精神疾病：基因组重新评估。英国精神病学杂志。2020; 216（5）：250-53。2 Striessnig J，Pinggera A，Kaur G，Bock G，Tuluc P. L型Ca2+心脏和大脑中的通道。Wiley跨学科评论：膜运输和信号传导。2014; 3（2）：15-38。 3 Soldatov，N。M.，Bouron，A.，Reuter，H。二氢吡啶对人Ca2+通道剪接变体的不同电压依赖性抑制作用。 生物学杂志，1995; 270（18）：10540–10543。 4 Mazin PV，Khaitovich P，Cardoso-Moreira M，Kaessmann H.哺乳动物器官开发过程中的替代剪接。 自然遗传学。 2021; 53（6）：925-34。 5 Clark MB，WRZesinski T，Garcia AB，Hall Nal，Kleinman JE，Hyde T等。 长阅读测序揭示了人脑中精神危险基因CACNA1C的复杂剪接曲线。 分子精神病学。 2020; 25（1）：37-47。 6 Jaffe AE，Straub RE，Shin JH，Tao R，Gao Y，Collado-Torres L等。 人皮层转录组的发育和遗传调节阐明了精神分裂症的发病机理。 自然神经科学。 2018; 21（8）：1117-25。2014; 3（2）：15-38。3 Soldatov，N。M.，Bouron，A.，Reuter，H。二氢吡啶对人Ca2+通道剪接变体的不同电压依赖性抑制作用。生物学杂志，1995; 270（18）：10540–10543。4 Mazin PV，Khaitovich P，Cardoso-Moreira M，Kaessmann H.哺乳动物器官开发过程中的替代剪接。自然遗传学。2021; 53（6）：925-34。5 Clark MB，WRZesinski T，Garcia AB，Hall Nal，Kleinman JE，Hyde T等。长阅读测序揭示了人脑中精神危险基因CACNA1C的复杂剪接曲线。分子精神病学。2020; 25（1）：37-47。6 Jaffe AE，Straub RE，Shin JH，Tao R，Gao Y，Collado-Torres L等。人皮层转录组的发育和遗传调节阐明了精神分裂症的发病机理。自然神经科学。2018; 21（8）：1117-25。2018; 21（8）：1117-25。
癫痫的基本机制
第3章癫痫的基本机制John G.R.牛津大学癫痫发作的杰弗里斯药理学系通常涉及神经元的过度解雇和同步。这打断了所涉及的大脑部分的正常工作，从而导致特定类型的癫痫类型的临床症状和符号学。本章将概述癫痫放电的基本机制，特别是在局灶性癫痫的细胞电生理学方面。它将概述阐明癫痫发作期间“超同步”神经元活动的概念的最新进展。局灶性癫痫活性局灶性癫痫发生在新皮层和边缘结构中，包括海马和杏仁核。在一系列实验模型上进行的工作产生了有关简短（约100 ms）癫痫事件的详细理论，该事件类似于在具有局灶性癫痫的人EEG中经常发现的“间歇性尖峰”。实验性间歇放电的特征是突然在当地大多数神经元中同步发生的“阵发性”去极化移位（PDSS）。这些是大型去极化，即2040mV，这使神经元燃烧了快速的动作电位。PDS具有巨大的兴奋性突触后电位（EPSP）的特性，并且取决于谷氨酸，这是大脑中主要的兴奋性突触发射机。这个巨大的EPSP是由同一人群中许多其他神经元的同时激发驱动的。这种连接的概率可以很低。例如，海马中的随机选择的锥体细胞的2％之间的〜12％。PDS还取决于神经元的soma树突区域的内在特性，例如电压 - 敏感的钙通道可以产生缓慢的去极化，从而驱动多个快速（钠通道）动作电位。在许多实验模型上的结合实验和理论工作表明，以下特征足以用于这种癫痫发射：兴奋性（通常是金字塔）神经元必须使连接到突触网络。由于单个突触的特性和/或由于突触前神经元的发射模式（由于电压敏感性的去极化通道引起的爆发爆发意味着突触电位可以汇总）。本质上，神经元需要很有可能将其突触后靶标超过阈值。神经元的种群必须足够大（“最小骨料”类似于核裂变炸弹的临界质量）。此最低骨料允许神经元与几个突触中的几乎所有人群中的所有其他人建立联系，从而使一小部分神经元的活动在适当的条件下可以非常迅速地通过人群传播。不同的联系意味着神经元种群是在近距离进展中募集的。在实验模型中，最小癫痫骨料可以低至10002000神经元，但在人类癫痫灶中可能更大。
社论：射血分数减少的心力衰竭水肿
来自欧洲和北美的流行病学数据表明，成年人群的1-1.5％患有心力衰竭，左心室射血分数降低（HFREF）。水肿（肺或全身性）的发展是心力衰竭（HF）的主要标志，也是症状的主要驱动力，例如劳累性呼吸困难和疲劳，降低生活质量，发病率和死亡率（1）。及时的识别和水肿的治疗是HF管理中的关键策略，但由于许多原因都很难。在老年人中经常存在一定程度的外围水肿，但这可能是由于迁移率差或使用诸如二氢吡啶钙通道阻滞剂等治疗方法，而不是HF。劳累性呼吸困难通常归因于老年，或者可能是由长期普遍的疾病（包括慢性肺部疾病，肥胖和贫血）引起的，这些疾病，肥胖和贫血经常重叠并可能混淆HF诊断。因此，当患者已经被送往医院时，通常会诊断出HFREF的诊断；到那时，需要高剂量的利尿剂来改善症状和周围或肺水肿。不幸的是，使用充气疗法仍然是高度主观的，并且不受强有力的证据指导（2）。促成该研究主题的研究和评论文章重点关注水肿开发潜在的病理生理机制和分子途径，讨论潜在的治疗靶标（除了利尿剂的解次疗法外，还可以评估工具 - 生物标志物，形象，成像和算法，可能会促进型疗法和其他疗法的疗法或其他疗法，并在其他范围内进行监控。。HF高级阶段期间水肿形成的病理生理是多因素的，并且可以受到并发合并症的影响，特别是肾衰竭。在HFREF患者中，水肿归因于肾脏盐和水保留率引起的间质空间中的病理外流体积累，以及从间隙到内膜内到肠内到内膜空间的额外流体去除机制（包括淋巴系统）。肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的持续过度活化，纳地氧化肽系统的损伤以及其他激素轴的失调同意引起盐和水的保留并进一步加重水肿（3）。HFREF患者中euvoLEMIA的有效分解和维持效果是具有挑战性的，因为治疗性干预措施可能导致血管内销量耗竭，低血压，电解质异常和肾功能恶化。在本研究主题中，Abassi等。和Aronson全面概述了与HF相关的水肿形成的基础机制，并讨论了可能有效的解剖结构的新型策略。Chiorescu等人审查并讨论了新型生物标志物的潜在临床相关性，这些新生物标志物反映了导致水肿和驱动HFREF进展的不同途径的激活。
对Boerhavia diffusa（Purnarnava）植物植物作为ACE I抑制剂的硅内研究：对抗COVID-19和相关疾病的策略
摘要 - covid-19造成了人类健康灾难。感染Covid-19的人在感染期间和之后也患有各种临床疾病。Boerhavia diffusa植物以其降压活性而闻名。ACE-II抑制剂和钙通道阻滞剂被报道为B. diffusa phytoconstitentents降压活性的机制。各种研究表明，ACE-II是病毒攻击宿主细胞的结合位点。COVID-19治疗通常采用多种合成抗病毒和甾体药物。 因此，其他临床疾病（例如高血压和高血糖）是严重的并发症。 安全有效的药物输送是药物开发过程的主要目标。 covid-19接受各种草药治疗；但是，由于其低效力，它们并未被广泛使用。 许多草药植物和制剂用于治疗19. Covid-19感染，其中B. diffusa是使用最广泛的植物。 当前的研究依赖于在B. diffusa植物中发现具有ACE-II抑制活性的活性植物构成。 因此，它可以用作COVID-19和相关疾病患者的治疗选择。 从报道的文献中选择了B. divfusa植物的不同植物成分。 已经研究了植物成分对ACE-II蛋白的活性。 分子对接和配体 - 蛋白质相互作用计算工具用于内部实验。 liriodenine具有最佳的药物，生物活性和结合评分特征。COVID-19治疗通常采用多种合成抗病毒和甾体药物。因此，其他临床疾病（例如高血压和高血糖）是严重的并发症。安全有效的药物输送是药物开发过程的主要目标。covid-19接受各种草药治疗；但是，由于其低效力，它们并未被广泛使用。许多草药植物和制剂用于治疗19. Covid-19感染，其中B. diffusa是使用最广泛的植物。当前的研究依赖于在B. diffusa植物中发现具有ACE-II抑制活性的活性植物构成。因此，它可以用作COVID-19和相关疾病患者的治疗选择。从报道的文献中选择了B. divfusa植物的不同植物成分。已经研究了植物成分对ACE-II蛋白的活性。分子对接和配体 - 蛋白质相互作用计算工具用于内部实验。liriodenine具有最佳的药物，生物活性和结合评分特征。物理化学，类似药物，水溶性，亲脂性和药代动力学参数用于评估植物成分。这项内部研究旨在找到针对ACE-II的芽孢杆菌芽孢杆菌芽孢杆菌的治疗潜力。靶向ACE-II还显示出对SARS-COV-2的影响。它可以用作设计药物的基本原理，用于感染COVID-19和相关疾病的患者。关键字 - ACE-II蛋白，COVID-19，Boerhavia diffusa，silico Inilico Molecular docking，配体 - 受体相互作用
trpv3和cav3.2离子通道在小鼠卵中功能相互作用
6 Centro de Investigación de Estudios Avanzados del Maule, Universidad Católica del Maule, 3480112 Talca, Chile Oocyte maturation or the acquisition of meiotic competence requires a controlled expression of proteins that supports this process in preparation for fertilization.两者均由高度调节的离子稳态确定卵母细胞的成熟和受精。几个离子通道，调节多种细胞过程，据报道在包括哺乳动物在内的不同物种的卵中表达。受精始于成熟卵母细胞中的精子 - 特异性磷脂酶（PLC）。Ca 2+流入需要在卵母细胞中积聚Ca 2+以准备受精，并在受精过程中补充其细胞内存储，从而支持Ca 2+振荡和卵子激活。卵子激活包括在其他过程之间形成前核，皮质颗粒外胞菌病，多植物的封闭性和减数分裂II，以支持向早期胚胎发育过渡的其他过程。电压门控活化的钙通道Cav3.2通道已被表达，并有助于对钙储存的补充，以准备小鼠卵中的受精。此外，已经显示出在小鼠卵中表达的阳离子非选择性通道TRPV3的瞬态受体通道TRPV3（一种阳离子非选择性通道），但是其生理功能目前尚不清楚。在这里，我们表明TRPV3和CAV3.2在小鼠卵中功能相互作用。使用缺乏TRPV3和CAV3.2蛋白的卵，我们评估它们在皮质颗粒分布中的作用。方法：使用KO动物模型，共焦显微镜，生物信息学和斑块钳电生理学，我们测试了离子通道在小鼠卵中的表达和功能，并评估了它们在皮质颗粒动力学中的作用。结果：TRPV3KO卵中的Cav3.2 -20 mV时的Cav3.2电流显着降低（8pa/pf wt卵，trpv3ko卵中的3,75 pa/pf）。TRPV3电流（41 pa/pf在wt中为41 pa/pf，而在cav3.2ko卵中的30,5 pa/pf）。trpv3ko卵显示，与WT卵相比，标记为透镜culinaris凝集素的荧光强度测量的质膜中的CG密度显着降低。生物信息学方法揭示了CAV3.2和TRPV3蛋白之间物理相互作用的可能位点/残基。我们的结果表明，Cav3.2和TRPV3的功能和/或物理相互作用可能将关键细胞过程调节为皮质颗粒分布，在哺乳动物中卵向胚胎过渡的基础。致谢：Fondecyt 1221308; Fondequip Anid EQM200122
1- ...
目的：帕金森氏病（PD）是最普遍的神经退行性疾病之一，其特征是底虫nigra pars compacta中多巴胺能神经元的丧失。PD治疗旨在通过替换减少的内源性多巴胺来减轻运动症状。当前，没有用于治疗PD的疾病改良剂。斑马鱼（Danio Rerio）已成为转化研究时代新药发现和筛查的有效工具。已知神经毒素1-甲基-4-苯基-1-甲基-4-苯基-1-2,3,6-四氢吡啶（MPTP）在人中脑中会导致类似的多巴胺能神经元损失，并具有相应的帕金森尼症状。L型钙通道（LTCC）与线粒体氧化应激的产生有关，这是PD发病机理的基础。因此，我们研究了LTCC抑制在MPTP诱导的斑马鱼PD模型中的神经滋补作用，并提出了可能改变PD进展的药物候选者。方法：所有实验均使用转基因斑马鱼（DAT：EGFP）系进行，其中绿色荧光蛋白（GFP）在多巴胺能神经元中表达。实验组在受精后1至3天暴露于500μmolMPTP（DPF）。候选药物：左旋多巴1 mmol，硝苯地平10μmol，nimodipine3.5μmol，二乙基苯甲酸酯0.3μmol，叶酸酯100μmol和钙钙醇100μmol，降钙素0.25μmol从3到5 dpf暴露于3至5 dpf。运动活性，并通过共聚焦显微镜在体内观察到多骨神经元。结果：左旋多巴，二莫迪平，二乙基苯甲醇和骨化三醇对运动行为的恢复具有显着的积极影响，该行为受到MPTP的损害。nimodipine和Clacitiri对多巴胺能神经元的恢复具有显着的积极作用，而多巴胺能神经元通过MPTP降低。通过运动分析和多巴胺能神经元定量，我们鉴定了二摩氨基氨酸和钙三醇在斑马鱼MPTP诱导的PD模型中的神经摄影作用。结论：本研究确定了Nimodipine和Clacitiri在MPTP诱导的PD模型中的神经滋补作用。他们恢复了由于MPTP的影响并使运动活性归一化的多巴胺能神经元。LTCC在神经发育和神经退行性疾病中具有潜在的病理作用。斑马鱼高度适合高通量药物筛查，因此可能是致力于鉴定PD疾病治疗的有用工具。需要进一步的研究，包括斑马鱼遗传模型，以通过研究多巴胺能神经元中的Ca2+涌入和线粒体功能来阐明疾病修饰候选者的作用机制，以揭示PD的发病机理并发展PD的疾病治疗方法。
HBD 融合蛋白列表 - Picard 实验室 |
Picard, D. (2000)。通过与类固醇结合域融合实现蛋白质的翻译后调控。Methods Enzymol. 327 , 385-401。ER α HBD 融合在小鼠中的应用：Whitfield, J.、Littlewood, T.、Evan, GI 和 Soucek, L. (2015)。小鼠模型中的雌激素受体融合系统：可逆转换。Cold Spring Harb. Protoc. 2015 , 227-234。参考文献 1. Sablowski, RW 和 Meyerowitz, EM NO APICAL MERISTEM 的同源物是花同源基因 APETALA3/PISTILLATA 的直接靶标。Cell 92 , 93- 103 (1998)。 2. Thuerauf, DJ, Marcinko, M., Belmont, PJ 和 Glembotski, CC ATF6α 和 ATF6β 异构体特异性特征对内质网应激反应基因表达和细胞活力的影响。J. Biol. Chem. 282, 22865-22878 (2007)。3. Aoyama, T. 等人。拟南芥转录激活因子 Athb- 1 的异位表达改变了烟草叶细胞的命运。Plant Cell 7, 1773-1785 (1995)。4. Laumen, H., Nielsen, PJ 和 Wirth, T. BOB.1/OBF.1 辅激活因子对 B 细胞中八聚体依赖性转录至关重要。Eur. J. Immunol. 30, 458-469 (2000)。 5. Lu, J. 等人。用于转录激活和基因组编辑的多模式药物诱导 CRISPR/Cas9 装置。核酸研究。46，e25（2018）。6. Gomez-Ospina, N.、Tsuruta, F.、Barreto-Chang, O.、Hu, L. 和 Dolmetsch, R. L 型电压门控钙通道 ca(v)1.2 的 C 端编码转录因子。细胞 127，591-606（2006）。7. Umek, RM、Friedman, AD 和 McKnight, SL CCAAT 增强子结合蛋白：分化开关的组成部分。科学 251，288-292（1991）。 8. Müller, C., Kowenz-Leutz, E., Grieser-Ade, S., Graf, T. & Leutz, A. NF-M（鸡 C/EBP beta）诱导造血祖细胞系嗜酸性分化和凋亡。EMBO J. 14 , 6127-6135 (1995)。9. McDonald, MJ & Rosbash, M. 果蝇昼夜节律基因表达的微阵列分析和组织。Cell 107 , 567-578 (2001)。10. Simon, R., Igeno, MI & Coupland, G. 拟南芥花分生组织身份基因的激活。Nature 384 , 59-62 (1996)。 11. Picard, D., Salser, SJ & Yamamoto, KR 糖皮质激素受体类固醇结合域内可移动且可调节的失活功能。Cell 54 , 1073-1080 (1988)。12. Spitkovsky, D. 等人。腺病毒 E1A 在具有 E1A 依赖性条件性增殖的细胞系中对细胞周期蛋白基因表达的调节。J. Virol. 68 , 2206-2214 (1994)。13. Vigo, E. 等人。CDC25A 磷酸酶是 E2F 的靶标，是 E2F 有效诱导的 S 期所必需的。Mol. Cell. Biol. 19 , 6379-6395 (1999)。 14.Jones, ME, Kondo, M. & Zhuang, Y. A tamoxifen inducible knock-in allele for investigation of E2A function. BMC Dev. Biol. 9 , 51 (2009). 15.Zhao, B. et al. RNAs induced by Epstein-Barr virus Nuclear Antigen 2 in Lymphoblastoid cell lines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 , 1900-1905 (2006). 16. Maruo,S. 等人。Epstein–Barr 病毒核蛋白 EBNA3C 是淋巴母细胞细胞周期进程和生长维持所必需的。美国国家科学院院刊 103，19500-19505（2006 年）。