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耐药性结核分枝杆菌 (Mtb) 的出现阻碍了结核病的治疗，因此现在需要新型药物来克服这种耐药性。遗传稳定的 D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶 A (DdlA) 被视为结核病的极佳治疗靶点。在本研究中，通过高通量筛选获得了 DdlA 的竞争性抑制剂 (IMB-0283)。IMB-0283 对标准和临床耐药 Mtb 菌株的最低抑菌浓度 (MIC) 范围为 0.25 至 4.00 µ g/mL，而传统的 DdlA 抑制剂 D-环丝氨酸 (DCS) 仅在 16 µ g/mL 时抑制标准 Mtb 菌株的生长。发现 IMB-0283 对 Mtb 的致死作用以 DdlA 依赖的方式在细胞内起作用。具体而言，IMB-0283 可阻止新生细胞壁的合成，但不会破坏成熟细胞壁。与 DCS 相比，IMB-0283 表现出较低的细胞毒性和较高的选择性指数 (SI)。在相同的治疗剂量下，IMB-0283 将急性动物模型中的细菌负荷 (log CFU/mL) 从 5.58 降低到 4.40，而 DCS 没有产生任何此类治疗效果。总之，IMB-0283 较低的细胞毒性和更有效的体内活性表明它是抗结核药物开发的有前途的先导化合物。
深入挖掘，挽救旧有的抗结核病目标
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