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多发性骨髓瘤 (MM) 是一种在骨髓中积聚的浆细胞恶性肿瘤，是最常见的血液系统恶性肿瘤之一。蛋白酶体抑制剂 (PI) 已成为 MM 治疗的支柱，并显著有助于改善患者的预后。然而，绝大多数骨髓瘤患者最初对基于 PI 的疗法有反应，但在疾病过程中会产生耐药性，最终死于 PI 耐药性 MM。因此，为 PI 耐药性 MM 患者寻找有效的治疗方法是一项尚未满足的临床需求。人们对 PI 耐药性 MM 的体内生物学了解甚少，而且我们缺乏针对 PI 耐药性 MM 潜在机制的治疗方法。我们假设，在体内蛋白酶体抑制的长期选择压力下，骨髓微环境会改变 MM 浆细胞群的特性，以抵御蛋白酶体抑制的细胞毒作用。我们进一步假设，这些变化从根本上不同于 PI 敏感细胞，并使它们进化出难治性 MM 患者中常见的特征。该项目的目的是使用原位 MM 小鼠模型，通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-Seq) 剖析人类 MM 细胞暴露于第二代 PI 卡非佐米 (CFZ) 后转录变化的分子景观。为此，我们将比较从 a) 体外、b) 活跃生长期间的体内（未处理）和 c) 体内（一旦 MM 细胞对 CFZ 治疗产生耐药性）获得的样本。最后，我们旨在确定赋予 MM 骨髓介导的 PI 抗性的特定基因和通路，从而可能提供潜在的治疗靶点。基于 scRNA-Seq 的结果，我们将在第二步进行 CRISPR-Cas9 功能丧失基因编辑，以验证先前确定的靶标是否与体内 CFZ 抗性有关，目的是发现目前 FDA 批准药物的新治疗方法（药物再利用）。该项目的结果可能会大大推进目前对 MM 中 PI 抗性的生物学知识。
JONAS, SCHWESTERMANN 主要研究领域
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