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林奇综合征 (LS) 是一种癌症易感综合征，全球每 300 人中就有 1 人以上患有此病。LS 的临床基因检测可以挽救生命，但由于意义不明确的变异 (VUS)，尤其是错义变异的沉重负担而变得复杂。为了应对这一挑战，我们利用了变异效应多重分析 (MAVE) 图，该图覆盖了关键 LS 基因 MSH2 中 17,746 种可能的错义变异中的 94% 以上。在此，为了确定这些功能数据的临床有效性并证明其在大规模变异重新分类中的实用性，我们将它们叠加在包含 15,000 多名在临床基因检测中发现 MMR 基因变异的个体的临床数据库中。对于 47 种具有可用分类的对照变异中的每一个，我们的功能测量结果与临床解释一致，满足了支持或反对致病性的“强”证据的公认阈值。然后，我们使用这些分数尝试对 682 个独特的错义 VUS 进行重新分类，其中 34 个（5.0%）在我们的功能图中被评为有害，与之前公布的其他癌症易感基因的比例一致。与其致病性一致，功能异常的错义变异与 LS 相关癌症的风险显著增加相关。结合功能数据和其他证据，十个变异被重新归类为致病/可能致病，497 个可以移至良性/可能良性。最后，我们将这些功能评分应用于配对的肿瘤正常基因测试，并确定了一组具有双等位基因躯体功能丧失的患者，反映了一种散发性的林奇样综合征，对治疗和亲属风险有明显的影响。这项研究展示了高通量功能分析如何增强可扩展的 VUS 分辨率并前瞻性地为变异分类生成强有力的证据。
饱和量表功能证据支持林奇综合征的临床变异解释
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