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II型糖尿病和脂质调节中Nat2遗传变异的Nat2遗传变化的临床意义
背景：N-乙酰基转移酶2（NAT2）酶是一种代谢不同化合物的II期药物代谢酶。Nat2中遗传变异会影响酶的活性，并可能导致某些疾病的发展。 目的：本研究旨在研究NAT2变体与约旦患者的II型糖尿病（T2DM）和脂质概况的风险。 方法：我们使用Sanger的方法在45名约旦T2DM患者和50名对照组的样本中使用Sanger的方法对整个蛋白质编码区进行了测序。 此外，我们分析了患者的脂质谱，并检查了与Nat2变体的任何潜在关联。 结果：这项研究表明，在T2DM（44％）中，杂合NAT2*13 C/T基因型比非T2DM受试者（23.5％）更为常见（P = 0.03）。 此外，与非T2DM受试者（11％）相比，T2DM患者的纯合NAT2*13 T/T基因型的频率明显更高（P = 0.03）（26.7％）。 在T2DM患者（11.1％）中仅观察到杂合Nat2*7 g/A基因型，在对照非T2DM组中不存在。 此外，在T2DM患者中，具有纯合NAT2*11 T/T基因型的患者在甘油三酸酯（381.50±9.19 ng/dl）中表现出明显更高的水平，P值为0.01，与具有杂合NAT2*11 C/T（136.23-.23-23-yg 2 ng或wriel of nat2*11 c/t）相比C/C（193.65±109.89 ng/dl）基因型。 结论：这项研究的发现表明，Nat2基因是约旦人中T2DM发展和甘油三酸酯水平变化的潜在生物标志物。遗传变异会影响酶的活性，并可能导致某些疾病的发展。目的：本研究旨在研究NAT2变体与约旦患者的II型糖尿病（T2DM）和脂质概况的风险。方法：我们使用Sanger的方法在45名约旦T2DM患者和50名对照组的样本中使用Sanger的方法对整个蛋白质编码区进行了测序。此外，我们分析了患者的脂质谱，并检查了与Nat2变体的任何潜在关联。结果：这项研究表明，在T2DM（44％）中，杂合NAT2*13 C/T基因型比非T2DM受试者（23.5％）更为常见（P = 0.03）。此外，与非T2DM受试者（11％）相比，T2DM患者的纯合NAT2*13 T/T基因型的频率明显更高（P = 0.03）（26.7％）。在T2DM患者（11.1％）中仅观察到杂合Nat2*7 g/A基因型，在对照非T2DM组中不存在。此外，在T2DM患者中，具有纯合NAT2*11 T/T基因型的患者在甘油三酸酯（381.50±9.19 ng/dl）中表现出明显更高的水平，P值为0.01，与具有杂合NAT2*11 C/T（136.23-.23-23-yg 2 ng或wriel of nat2*11 c/t）相比C/C（193.65±109.89 ng/dl）基因型。结论：这项研究的发现表明，Nat2基因是约旦人中T2DM发展和甘油三酸酯水平变化的潜在生物标志物。T2DM纯合NAT2*12 g/g基因型的患者的甘油三酸酯水平明显高于甘油三酸酯水平（275.67±183.42 ng/dl）比杂合子Nat2*12 a/g（140.02±49.53 ng/dl）和109. 12 a/g（140.02±49.53 ng/dl） ng/dl）。但是，重要的是要注意我们的样本量有限。因此，需要进行较大队列的进一步临床研究以验证这些发现。关键字：II型糖尿病，N-乙酰基转移酶2，Nat2，甘油三酸酯，遗传变异，约旦人口
具有主要编辑传感器库的遗传变异的高吞吐量评估
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发现非编码调控变异的策略
全基因组测序 (WGS) 在医疗保健和研究中的应用日益广泛，使我们能够识别非编码区域中的大量变异，从而激发了近年来人们对这些非编码变异及其生物学意义的兴趣。越来越多的证据表明，功能性非编码变异可能是外显子组测序队列中遗传性缺失的原因，其中很大一部分患者未得到分子诊断（74）。值得注意的是，全基因组关联研究 (GWAS) 发现的近 90% 的疾病相关变异位于非编码区域，它们富含转录调控元件 (TRE)，可能通过扰乱基因调控发挥作用（81）。尽管非编码变异在人类疾病中发挥着至关重要的作用，但由于我们对非编码区域的了解有限，对非编码变异的解释和优先排序长期以来一直受到阻碍。大型联盟（如 ENCODE (32) 和 FANTOM5 (5)）和独立研究小组在这一未知领域对潜在功能元件进行注释方面取得了巨大进展。在这篇综述中（图 1），我们首先讨论了调控格局的各种注释，以及这些努力如何帮助解读非编码变异的生物学影响。然后，我们描述了通过整合这些功能注释来确定非编码变异优先次序的生物信息学工具的进展。最后，我们提出了一系列实验分析来评估候选变异的调控潜力。
用于大规模识别耐药变异的多重主要编辑框架
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可，根据未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者（此版本于 2023 年 7 月 30 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.07.27.550902 doi：bioRxiv 预印本
基于循环细胞因子特征的细胞肺癌 基因设计的巨噬细胞持续存在于实体瘤中，并局部提供治疗蛋白以激活免疫反应 141个基于PBMC的癌症疫苗，由... 产生 建立统一肿瘤突变负担（TMB）的准则：在跨诊断平台TMB量化的变异的计算机评估中 cxcl10和NRF2启用的间充质干细胞振兴了T淋巴细胞，用于打击胶质母细胞瘤 时间成熟了吗？ 332 CRISPR/CAS9基于大型和... 的集成 人类肺肿瘤微环境中的天然杀伤细胞显示免疫抑制功能 内皮激活和应力指数（EASIX）预测同种异体干细胞移植后死亡率：一项前瞻性研究 汽车正在锐化武器 CAR T细胞和HDT/ASCT的组合疗法... 肥胖对NK细胞的抑制作用 SITC临床免疫肿瘤网络（SCION）... 表达IL 的溶瘤疱疹病毒
抽象背景免疫检查点抑制剂（ICI）疗法已大大提高了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存率（OS）；但是，它的响应率仍然适中。在这项研究中，我们开发了一个基于机器的基于机器的平台，即基于细胞因子的ICI反应指数（CIRI），以根据外周血细胞因子特征来预测NSCLC患者的ICI反应。方法我们分别在培训和验证队列中分别接受了抗PD-1/PD-L1单一疗法或联合化学疗法的NSCLC患者的123例和99例NSCLC患者。在基线（前）和治疗后6周（治疗期间：EDT）从患者获得的外周血中检查了93种细胞因子的血浆浓度。集合学习随机生存森林分类剂是为了选择特征细胞因子并预测接受ICI治疗的患者的OS。在基线和治疗时分别选择了14个和19个细胞因子，以生成CIRI模型（即PROCIRI14和EDTCIRI19），这两者都成功地鉴定出了两个完全独立的人群中OS较差的患者。在人口水平上，如一致性指数（C-Indices）所示，PROCIRI14和EDTCIRI19的预测准确性分别为0.700和0.751在验证群体中。在单个水平上，CIRI评分较高的患者表现出较差的OS [危险比（HR）：0.274和0.163，以及PROCIRI14和EDTCIRI19的P <0.0001和P = 0.0044]。通过包括其他循环和临床特征，在高级模型中观察到了提高的预测功效（PROCIRI21和EDTCIRI27）。验证队列中的c指数分别为0.764和0.757，而PROCIRI21和EDTCIRI27的HRS分别为0.141（P <0.0001）和0.158（P = 0.038）。结论CIRI模型在确定NSCLC患者的抗PD-1/PD-L1治疗方面具有高度准确且可重复性，并且可能有助于在治疗早期和/或治疗早期进行临床决策。
糖尿病足部溃疡和感染的细菌学以及金黄色葡萄球菌小菌落变异的发病率
收到日期：2022 年 10 月 24 日；接受日期：2023 年 5 月 23 日；发布日期：2023 年 6 月 16 日 作者隶属关系：1 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德大学生物科学学院分子与生物医学科学系；2 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德大学传染病研究中心 (RCID)；3 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德大学澳大利亚抗菌素耐药性生态学中心 (ACARE)；4 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德皇家阿德莱德医院血管外科系；5 昆士兰科技大学 (QUT) 健康学院临床科学学院，昆士兰州凯尔文格罗夫 4059，澳大利亚；6 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德大学阿德莱德医学院外科学科； 7 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德伊丽莎白女王医院巴兹尔·赫泽尔转化健康研究中心；8 西班牙瓦伦西亚省瓦伦西亚 FISABIO 研究所卫生与基因组学系；9 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德伊丽莎白女王医院内分泌科；10 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德阿德莱德大学阿德莱德牙科学院。 *通讯作者：Stephen P. Kidd，stephen.kidd@adelaide.edu.au 关键词：糖尿病；糖尿病足部感染；足部溃疡；小菌落变种；金黄色葡萄球菌。缩写：BMI，身体质量指数；DFI，糖尿病相关足部感染；DFI-OM，糖尿病相关足部感染伴有骨髓炎；DFI-W，糖尿病相关足部感染伴有伤口；DFU，糖尿病相关足部溃疡； nsSCV，不稳定小菌落变体；QEH，伊丽莎白女王医院；RAH，皇家阿德莱德医院；SCV，小菌落变体；sSCV，稳定小菌落变体。当前研究期间生成和/或分析的数据集可在 BioProject 数据库中找到，访问编号为 PRJNA821238。本文的在线版本提供了一个补充图和两个补充表。001716 © 2023 作者
一种针对 Desmoglein1 和 Desmoglein3 的新型体内活性天疱疮模型：一种代表所有天疱疮变异的工具
简单总结：天疱疮是一种严重且异质性的自身免疫性疾病，会导致皮肤和粘膜形成水疱。这种疾病确实会降低患者的生活质量。不同类型的天疱疮是由针对不同自身抗原的自身抗体引起的。其中许多是属于钙粘蛋白家族的蛋白质，从生理上讲，它们在皮肤和粘膜的完整性中起着作用。到目前为止，尚未开发出有效治愈该疾病的疗法，实际策略主要针对控制症状。为了开发特定的疗法，非常需要有效的疾病模型。最常见的天疱疮形式是那些以存在针对钙粘蛋白 DSG3（主要影响粘膜）、钙粘蛋白 DSG1（主要影响表皮）或同时存在两者（粘膜皮肤）的自身抗体为特征的天疱疮。在这里，我们提出了一种小鼠模型，动物可以在其中患上这三种类型的疾病。我们相信，这种涵盖天疱疮三种主要形式的模型为开发新疗法提供了一个非常强大且必要的试验场。
肾脏移植患者中SARS-COV-2 mRNA疫苗的助推剂量诱导Wuhan-Hu-1特异性中和抗体和T细胞激活，但针对Omicron变异的反应较低
摘要：由于免疫抑制治疗，肾脏移植受者（KTR）处于严重SARS-COV-2感染的高风险。尽管有几项研究报道了疫苗接种后KTR中的抗体产生，但与Omicron免疫有关（B.1.1.529）变体的数据很少。在此，我们分析了七个KTR中的抗SARS-COV-2免疫反应，在第二剂和第三剂量的mRNA疫苗（BNT162B2）之后进行了八个健康对照组。在两组中第三剂剂量后，检测到对表达Wuhan-Hu-1尖峰（S）蛋白的假病毒中和抗体（NAB）滴度的显着增加，尽管KTR中的Nabs低于对照。NAB在两组中均低，在KTR中第三剂量后没有增加。在用Wuhan-Hu-1 S肽挑战细胞时观察到CD4 + T细胞的反应性，而Omicron S肽在两组中的有效性较低。在KTR中检测到祖先S肽的含量产生，并确认抗原特异性T细胞活化。 我们的研究表明，第三mRNA剂量在KTR中诱导了针对Wuhan-Hu-1尖峰肽的T细胞反应，并增加了体液免疫力。 相反，在KTR和健康的疫苗接种受试者中，对Omicron变体免疫原性肽的体液和细胞免疫力均低。在KTR中检测到祖先S肽的含量产生，并确认抗原特异性T细胞活化。我们的研究表明，第三mRNA剂量在KTR中诱导了针对Wuhan-Hu-1尖峰肽的T细胞反应，并增加了体液免疫力。相反，在KTR和健康的疫苗接种受试者中，对Omicron变体免疫原性肽的体液和细胞免疫力均低。
1671 例晚期胆道癌患者的游离 DNA 变异的临床情况
1 美国波士顿哈佛医学院丹娜—法伯癌症研究所肿瘤内科系；2 法国维尔瑞夫巴黎萨克雷大学、古斯塔夫·鲁西研究所、法国国家健康与医学研究院 U981、肿瘤学预测生物标志物和新型治疗策略；3 波士顿麻省总医院/哈佛医学院病理学系综合诊断中心；4 波士顿哈佛医学院麻省总医院癌症中心医学系；5 杰克逊维尔梅奥诊所血液学/肿瘤学分部；6 达勒姆杜克大学医学院；7 帕洛阿尔托斯坦大学医学院医学系肿瘤学分部；8 旧金山加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心；9 美国图森亚利桑那大学癌症中心；10 巴西圣保罗以色列爱因斯坦医院； 11 华盛顿大学实验室医学与病理学系，西雅图；12 芝加哥大学医学院，芝加哥；13 美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心胃肠道肿瘤内科肿瘤医学分部，休斯顿；14 上海嘉会国际肿瘤中心，吉豪医疗；15 上海天境生物制药有限公司，中国；16 华盛顿大学医学系，圣路易斯；17 梅奥诊所血液学/肿瘤学分部，斯科茨代尔；18 Guardant Health 医学事务部，雷德伍德城，美国
英国生物库中法布里病致病变异的流行情况
摘要背景法布里病是一种 X 连锁溶酶体贮积症，由 α-半乳糖苷酶 A 缺陷引起，导致神经酰胺三己糖在多个器官部位积聚，并显著损害心血管和肾脏。根据临床确诊，法布里病的全球患病率估计为 1/40 000 至 1/170 000。我们旨在确定英国生物样本库中法布里病致病变异的患病率。方法我们在英国生物样本库的 200 643 名个体的外显子组测序数据中寻找 GLA 基因变异。我们使用 ACMG/AMP 指南（美国医学遗传学学会/分子病理学协会）对致病性进行分类，并将基线生物标志物数据、医院 ICD-10（国际疾病分类第 10 版）代码、全科医生记录和自我报告的健康数据与没有致病变异的数据进行了比较。结果我们确定了 81 个 GLA 编码变异。我们确定了八种可能致病的变异，这些变异非常罕见（<1/10 000 人），并且之前曾报道会导致法布里病，或者是蛋白质截短变异。36 人携带其中一种变异。在英国生物样本中，可能致病的法布里病致病变异的患病率为 1/5732（晚发型致病变异）和 1/200 643（导致经典法布里病的变异）。结论在未经选择的人口样本中，法布里病致病 GLA 变异的患病率比报道的法布里病患病率更高。这些变异绝大多数与晚发型有关。晚发型法布里病的患病率可能超过目前的估计。