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World File Search System嵌合体
protac细胞内积累的定量测量
近年来，靶向嵌合体（Protac）技术的蛋白水解已成为通过利用细胞自己的破坏机制来清除与疾病相关蛋白质的最有希望的方法之一。要获得感兴趣的蛋白质（POI）的成功降解，杂功能的Protac分子必须首先穿透到细胞中，然后靶向靶标和POI-PROTAC-E3连接酶复合物的靶标和形成。基于这种理解，对细胞渗透性和细胞靶标的评估评估对于评估Protac候选物的疗效至关重要。Protac分子可以分类为非共价和共价，并且可以将共价Protac进一步分为不可逆的和可逆的共价。在这里，我们提出了一个高通量测定法，以使用激酶结合测定和纳米伯特目标参与平台定量测量其细胞内积累来确定不同类型的BTK Protac。
伊藤色素减退症和不对称哭泣面容
并将这种疾病命名为伊藤色素减退症 [2]。后来人们发现，伊藤色素减退症不仅是一种皮肤病，还会影响其他系统，主要是中枢神经系统和肌肉骨骼系统 [3,4]。一些理论认为，伊藤色素减退症是染色体嵌合体的一种非特异性表现；然而，并不是每例伊藤色素减退症都有这种表现 [5,6]。发病率和患病率估计在 1/7540 到 1/82,000 之间 [6]。色素减退症的典型特征是色素减退性病变，可能呈旋涡状、线状条纹或沿 Blaschko 线的斑块。它们主要出现在躯干上，但也可能出现在四肢、面部和头皮上 [7]。病变可能在出生时或出生后 18 个月内出现 [8]。在此，我们报告了一例患有多种先天性异常且无 HI 家族史的 HI 病例。
开发 RIPK1 降解剂以增强抗肿瘤免疫力
受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 的支架功能赋予对免疫检查点阻断 (ICB) 的内在和外在抵抗力，并成为改善癌症免疫疗法的有希望的靶点。为了解决 RIPK1 中间域内定义不明确的结合口袋所带来的挑战，我们利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术开发了 RIPK1 降解剂 LD4172。LD4172 在体外和体内均表现出强效和选择性的 RIPK1 降解。LD4172 降解 RIPK1 会引发免疫原性细胞死亡，增强肿瘤滤过淋巴细胞反应，并使雌性 C57BL/6J 小鼠中的肿瘤对抗 PD1 疗法敏感。这项研究报告了一种 RIPK1 降解剂，它可作为化学探针用于研究 RIPK1 的支架功能，也可作为潜在的治疗剂用于增强肿瘤对 ICB 治疗的反应。
基于 PROTAC 的癌症联合疗法
背景 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）代表了一类有前途的新型药物，可选择性地降解细胞中的目标蛋白质。PROTAC 是具有两个功能端的小分子，一个小分子端与目标蛋白质结合，另一端与 E3 泛素连接酶结合。PROTAC 成分将泛素连接酶募集到目标蛋白质，导致其泛素化并随后被蛋白酶体降解。PROTAC 已被开发用于多种癌症靶标，包括致癌激酶、表观遗传靶标和最近的 KRAS G12C 蛋白，其中几种目前正在临床试验中针对各种癌症进行测试。在临床前癌症模型中已报告对 PROTAC 的获得性耐药性，这表明 PROTAC 疗法对癌症的长期益处可能有限。因此，需要一种能够克服对 PROTAC 的耐药性并提供持久药物反应的治疗方法。发明概述
N. furzeri 的快速反向遗传学系统，N. furzeri 是研究脊椎动物衰老的合适模型生物
靶序列，并使用 PrimeSTAR Max（TaKaRa，日本草津）的寡核苷酸和引物 sgRNA-RV 从 pDR274 载体 26 进行 PCR 扩增 sgRNA 模板，并使用 NucleoSpin 凝胶和 PCR 清理试剂盒（MACHEREY-NAGEL，德国迪伦）进行纯化。使用 CUGA7 gRNA 合成试剂盒（日本东京 Nippon Gene）合成 sgRNA，并使用 NanoDrop Lite 分光光度计（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆 Thermo Fisher Scientific）测量其浓度。注射溶液由无 RNase 水中三种 sgRNA（每种 20 pg）、Cas9 蛋白（1 nM，M0646，美国马萨诸塞州新英格兰生物实验室）和酚红（P0290，Sigma-Aldrich）组成。将该溶液注射到1细胞期受精卵或4细胞期胚胎的细胞体中，产生遗传嵌合体，并
针对 KRAS 的小分子抑制剂和降解剂...
摘要：耐药性仍然是癌症治疗的主要问题。抗癌药物耐药性的主要原因之一是经常发生突变的 RAS 基因。特别是，人们已经做出了相当大的努力，通过直接和间接控制 KRAS 的活性来治疗 KRAS 诱发的癌症。然而，RAS 蛋白仍然是癌症治疗中最突出的药物靶点之一。最近，已经开发出新的靶向蛋白质降解 (TPD) 策略，例如靶向蛋白水解的嵌合体，以使“不可用药”的靶点可用药并克服耐药性和突变问题。在本研究中，我们讨论了小分子抑制剂、基于 TPD 的靶向 RAS 通路蛋白的小分子化学品，以及它们在治疗 KRAS 突变癌症中的潜在应用。新的 TPD 策略有望成为治疗 KRAS 突变肿瘤患者的有希望的治疗方法。
口服 PROTAC 药物的探索
ROTAC（蛋白水解靶向嵌合体），以下通常称为降解剂，是一种异双功能分子，能够诱导 E3 连接酶介导的泛素化并随后降解目标蛋白（目的蛋白或 POI）。其非常规的催化作用方式和相关优势使 PROTAC 成为一种新的治疗方式，引起了人们对药物发现的极大兴趣。1、2 PROTAC 除了能够靶向耐药癌症形式外，还具有针对无法用药的靶标的潜力，例如通常参与蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 的浅表面蛋白质，甚至支架蛋白，3、4 引起了制药/生物技术行业和学术界的兴趣。5、6 值得注意的是，PROTAC 具有大而灵活的结构，这在同时优化溶解度和细胞通透性方面带来了显著的挑战。具体而言，通过增强亲脂性来追求增加渗透性可能会导致溶解度和代谢稳定性降低。7、8
靶向蛋白质降解
蛋白质降解是维持细胞蛋白质稳态的关键机制。溶酶体和/或蛋白酶体去除非功能性蛋白质的功能受损会导致聚集体的形成，而聚集体与帕金森病和阿尔茨海默病等各种疾病的发生有因果关系。另一方面，通过劫持细胞降解机制对靶蛋白进行独特降解有望成为一种治疗癌症、自身免疫和神经系统疾病等疾病的新型治疗策略。与传统的小分子疗法相比，这些降解药物可能具有多种优势，例如扩大“可用药”蛋白质组、延长药代动力学和催化作用方式，从而可以使用较低的全身浓度。分子胶和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是迄今为止开发的此类新型药物小分子降解剂（例如LYTAC、PHOTAC、PROTAC、分子胶、AUTAC、疏水标签）中最突出的代表。
中枢神经系统疾病中的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 是一个快速发展的领域，各种 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）正在临床试验中，而分子胶如免疫调节酰亚胺药物 (IMiD) 已在某些血癌的治疗中得到充分证实。许多当前方法都集中在肿瘤靶点上，许多潜在应用尚未得到充分探索。靶向蛋白质降解为抑制仍然具有挑战性的靶点（例如神经退行性疾病中的蛋白质聚集体）提供了一种新的治疗途径。这篇小型综述重点介绍了利用 TPD 治疗神经退行性疾病靶点的前景，特别是 PROTAC 和分子胶形式以及新型 CNS E3 连接酶的机会。我们将讨论利用此类方式的一些关键挑战，包括降解分子的分子设计、药物输送和血脑屏障渗透性。
遗传Quimerism
抽象的Quimerism是一种罕见的条件，其中一个人具有两个不同的DNA菌株，可以使DNA检测的结果复杂化，从而导致结论和挑战在解释结果时的挑战。这对刑事司法系统具有重要意义，在刑事司法系统中，DNA测试的准确性对于确定犯罪嫌疑人的内gui或无罪至关重要。鉴于此，本研究旨在描述嵌合主义对基于DNA的专家分析对刑事调查的影响。该研究涉及叙事书目审查，涵盖了各种来源和语言，强调了嵌合体在法医背景下如何影响DNA分析的准确性。这项研究还强调了明确的法规的重要性以及遗传学专家参与结果的解释以及公众对该主题的认识。指出，尽管DNA测试的可靠性并不可靠，但强调需要更新程序以保证司法系统中的公正决定。