摘要:酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 在癌症治疗方法的革命性发展中发挥了决定性作用,为提高生活质量提供了非侵入性、可耐受的治疗方法。尽管如此,TKI 治疗的反应程度和持续时间取决于癌症分子特征、产生耐药性的能力、种系变异引起的药代动力学改变以及膜转运蛋白和代谢酶水平上不必要的药物相互作用。大量获批的 TKI 是有机阳离子转运蛋白 (OCT) 的抑制剂。少数也是它们的底物。这些转运蛋白具有多特异性,在正常上皮细胞中高度表达,特别是在肠道、肝脏和肾脏中,因此可以说是 TKI 与其他 OCT 底物相互作用的相关位点。此外,OCT 通常在癌细胞中受到抑制,可能导致癌细胞对 TKI 产生耐药性。本文回顾了体外和体内报道的 OCT 与已批准和正在开发的 TKI 的相互作用,并批判性地讨论了其潜在的临床影响。
摘要。血脑屏障 (BBB) 可能会限制脑部药物输送,而基于脂质体的药物输送策略则可增强脑部药物输送。由于人类大脑的通路有限,许多研究都是在实验动物身上进行的。尽管这些研究提供了有趣的数据,但仍有改进的空间,以便提供机制见解,了解特定 BBB 运输和脑内分布过程的速率和程度,这些过程共同控制着 CNS 靶向输送的游离药物。本综述简要总结了 BBB 运输和当前基于脂质体的克服 BBB 运输限制的策略,重点是如何确定共同决定游离药物脑浓度时间过程的各个机制,包括药物本身和脂质体给药后。重点介绍了使用微透析的动物研究,这些研究提供了血浆和脑中未结合药物的时间过程信息,因为这些研究提供了了解 BBB 药物运输所需的机制信息,以及该药物的脂质体制剂对 BBB 运输的影响。总体而言,这些研究表明,以脂质体制剂形式给药的药物在大脑中的分布取决于药物性质和脂质体制剂特征。一般而言,有证据表明,脂质体绕过了血脑屏障中的主动转运体(无论是流入转运体还是流出转运体)。结论是,脂质体制剂可能会给血脑屏障的转运带来有趣的变化。需要进行更多的机制研究来了解脂质体药物向大脑输送的相关机制,从而为使用动物数据预测人类的药物输送提供更好的基础。
1 日本滨松大学医学院神经外科;2 日本岩田丰田荣成医院神经外科;3 中国深圳中山大学附属第八医院神经内科;4 日本滨松 JA 静冈光诚连远州医院神经外科;5 日本滨松大学医学院精神病学和神经内科;6 日本静冈癫痫和神经疾病研究所神经内科;7 日本滨松大学医学院神经内科;8 日本滨松医学光子学基金会滨松 PET 成像中心;9 日本滨松大学医学院杰出医学光子学教育与研究中心生物功能成像系
摘要:过去 10 年,脑转移瘤的发病率有所增加。然而,脑转移瘤患者的生存率仍然很低,在肿瘤内科的日常实践中也面临挑战。脑转移瘤高发病率的机制之一是大多数化疗药物(包括最近的靶向治疗)无法穿过血脑屏障。因此,需要新的药理学方法来优化抗癌药物方案的疗效。在本文中,我们介绍了脑转移瘤分子数据的最新发现。然后,我们讨论了抗癌药物穿过血脑屏障的药理学研究的已发表数据。我们接着讨论了未来的发展,即使用物理方法或生理转运体促进药物穿过血脑屏障,以治疗癌症患者的脑转移瘤。
变革也意味着新人将加入我们。我们已经从政府实验室聘请了两位资深教员(他们的损失就是我们的收获!),他们将于今年夏天加入我们。拥有杨百翰大学博士学位的 Ryan Kelly 博士来自太平洋西北国家实验室,是极小生物样本(例如单细胞,甚至单个细胞器)质谱分析方面的专家。几年前曾担任诺贝尔奖获得者 Fraser Stoddart 博士后研究员的 Walter Paxton 博士来自桑迪亚国家实验室和洛斯阿拉莫斯国家实验室联合运营的综合纳米技术中心,他将加入我们。他的工作是将离子转运体等生物功能分子放入合成膜中,从而在合成材料中产生逼真的功能。我们很高兴欢迎这两位新教员。
原发性肝癌是全球范围内发病率逐年上升且死亡率较高的恶性肿瘤之一。目前,化疗是中晚期肝癌的重要综合治疗方法。尽管化疗初期能取得良好的治疗效果,但由于肝癌细胞表型和分子异质性高,导致其对常规化疗或靶向治疗产生耐药,甚至出现多药耐药(MDR),成为临床化疗的主要障碍之一。药物耐药在药物压力下表现出多种复杂的分子机制来拮抗治疗,包括药物外排转运体的过度表达、下游的适应性反应(如凋亡、自噬和内质网应激)、DNA损伤修复(DDR)功能障碍、表观遗传修饰、肿瘤微环境(TME)以及细胞外基质(ECM)。本文综述了近年来肝细胞癌(HCC)耐药性研究进展及干预策略,为克服肝癌的耐多药耐药性提供有前景的治疗策略。
摘要:肽核酸(PNA,具有肽骨架而非磷酸核糖骨架的核酸类似物)已成为反基因或反义治疗、剪接调节剂或基因编辑中的有前途的化学药剂。与 DNA 或 RNA 药剂相比,它们的主要优点是生化稳定性和整个骨架上没有负电荷,导致与它们杂交的链的静电相互作用可以忽略不计。因此,PNA 链与 DNA 或 RNA 链的杂交会导致更高的结合能和熔化温度。然而,缺乏天然转运体需要形成含 PNA 的嵌合体或制定纳米特定细胞递送方法。在这里,我们着手探索在诊断应用中使用基于 PNA 的成像剂所取得的进展,并重点介绍选定的发展和挑战。■ 简介
摘要 微泡是纳米尺寸的充气气泡。它们用于临床诊断、医学成像、超声成像中的造影剂以及靶向药物输送的转运体。它们还可用于治疗血栓形成、肿瘤疾病、开放性动脉和血管斑块以及癌症患者的局部化疗输送。微泡可以填充任何类型的治疗剂、治疗剂、生长因子、细胞外囊泡、外泌体、miRNA 和药物。微泡具有由脂质和蛋白质组成的特殊封装外壳,可保护其货物免受免疫攻击。填充治疗药物后,它们可以安全高效地在整个身体中循环,到达目标区域。先进的基于气泡的药物输送系统结合人工智能进行指导,为药物和药品的靶向输送带来了巨大的希望。 关键词:人工智能、微泡、纳米囊泡、药物运输、靶向治疗
项目详情:帕金森病 (PD) 是第二大常见神经系统疾病,是一种异质性疾病,其临床表现和发展轨迹各不相同。平均而言,患有 PD 的家庭每年因与该疾病相关的额外费用而损失超过 20,123 英镑,给个人家庭和 NHS 带来沉重负担。目前,英国约有 145,000 名 PD 患者,其医疗费用每年超过 7.28 亿英镑,总经济影响达到 36 亿英镑。如果目前的预测正确,到 2040 年,患有 PD 的人数将翻一番,这一数字将上升到 72 亿英镑以上。诊断 PD 一直具有挑战性,因为临床医生传统上依靠临床观察症状和患者病史,这可能很困难,尤其是在疾病的早期阶段,症状可能较轻、不一致或类似于其他疾病,如特发性震颤。这导致许多患者患有所谓的临床不确定的帕金森综合征 (CUPS)。最近一项社区全科医学研究表明,只有 53% 服用抗帕金森病药物的患者可以确诊为 CUPS。此类诊断错误可能导致不适当的管理策略,包括不必要的检查和不正确的治疗,进一步加剧患者及其家属的经济和情感负担。为了在临床症状不明确时协助诊断,建议使用多巴胺转运体 (DaT) 单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 成像来精确诊断和临床管理 PD。作为 DaT SPECT 成像的先驱和领导者,GE Healthcare(作为我们该项目的行业合作伙伴)在其 DaTscan(Ioflupane I 123 注射液)产品方面拥有超过 11 年的经验,该产品是一种用于脑 SPECT 成像的放射性药物,用于可视化纹状体多巴胺转运体,并有助于评估患有 CUPS 的患者。它已获得美国 FDA 的批准,到目前为止,全球已使用了 140 多万剂 DaTscan,平均每 3.5 分钟扫描一名患者。然而,DaT-SPECT 的 PD 诊断通常基于视觉评估,这种评估具有主观性,并且可能受到读者内部和读者之间的差异的影响。人工智能 (AI) 最近显示出良好的前景,因为它有可能在自动 PD 诊断方面取得重大进展。尽管取得了这些进展,但开发用于 PD 诊断的 AI 模型通常很耗时,并且需要专门的 AI 专业知识。此外,当前的 AI 模型通常以“黑匣子”的形式运行,提供没有明确理由的预测,这使得临床医生难以理解和信任 AI 的决策。该项目旨在开发一个可解释的端到端自动机器学习 (AutoML) 框架,以协助解释和分类 CUPS。它有两个目标。O1:开发一个用于对多巴胺转运体 (DAT)-SPECT 图像进行分类的 AutoML 框架,该框架可自动搜索最佳模型架构和超参数。O2:开发可解释的 AI (XAI) 组件,用于解释 O1 (O2.1) 中的 AI 模型和对话系统 (O2.2),
评估研究药物作为代谢酶或转运体介导的 DDI 受害者的可能性涉及确定药物消除的主要途径。对于尿液中主要不以原形消除的药物或不是通过非特异性分解代谢消除的生物制剂的药物,确定主要消除途径的关键是进行良好的临床质量平衡研究。在某些情况下,例如,如果发现大部分剂量在粪便中以原形药物存在,绝对生物利用度研究也可以成为有助于解释的有用补充。使用质量平衡研究的数据,应根据沿特定途径作为初级和次级代谢物排出的剂量来估计不同消除途径的定量贡献。对于定量重要的消除途径,应使用体外和临床研究来识别参与这些途径的主要酶或转运蛋白。预测影响试验药物的相互作用的能力取决于这些蛋白质的鉴定。