原发性肝癌是全球范围内发病率逐年上升且死亡率较高的恶性肿瘤之一。目前,化疗是中晚期肝癌的重要综合治疗方法。尽管化疗初期能取得良好的治疗效果,但由于肝癌细胞表型和分子异质性高,导致其对常规化疗或靶向治疗产生耐药,甚至出现多药耐药(MDR),成为临床化疗的主要障碍之一。药物耐药在药物压力下表现出多种复杂的分子机制来拮抗治疗,包括药物外排转运体的过度表达、下游的适应性反应(如凋亡、自噬和内质网应激)、DNA损伤修复(DDR)功能障碍、表观遗传修饰、肿瘤微环境(TME)以及细胞外基质(ECM)。本文综述了近年来肝细胞癌(HCC)耐药性研究进展及干预策略,为克服肝癌的耐多药耐药性提供有前景的治疗策略。