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改善罕见疾病基因治疗的机会
已经开发出针对多种罕见疾病的有效基因治疗方法，包括先天性免疫和代谢缺陷、血红蛋白病和遗传性失明。尽管这些基因疗法在临床前和临床上取得了成功，但并未广泛应用，主要是出于非医疗原因。对超罕见疾病疗法缺乏商业兴趣、开发成本高以及先进治疗药物 (ATMP) 所需的复杂制造工艺是限制获取这些疗法的一些主要问题。对于影响少数患者的治疗，在不同司法管辖区的监管环境中寻找治疗的复杂性和成本是 ATMPS 特有的问题，用于罕见和超罕见疾病。在本文中，我们概述了一些挑战和潜在解决方案，我们希望这些解决方案能够改善罕见疾病基因治疗的获取。
iPSC 衍生的类器官作为再生医学和肿瘤学的治疗模型
过去十年干细胞生物学的进步为将这些进步转化为临床应用和塑造再生医学的未来提供了前所未有的潜力。类器官技术是这些主要发展之一，它来源于原代组织或最近的诱导性多能干细胞 (iPSC)。iPSC 技术的使用提供了癌症建模的可能性，特别是在具有生殖系致癌突变的遗传性癌症中。同样，它的优势在于可以使用 CRISPR 介导的基因编辑引入特定的致癌改变来进行基因组编辑。在再生医学领域，iPSC 衍生的类器官有望用于生成用于器官修复的未来先进治疗药物 (ATMP)。最后，它们似乎可以成为非常有用的实验工具，用于确定 SARS-Cov-2 感染的细胞靶点，从而测试抗 Covid 药物。因此，随着基因组编辑的可能性和向功能组织分化的新协议的开发，预计 iPSC 衍生的类器官技术也将成为医学所有领域的治疗工具。
欧盟肿瘤药物 HTA 法规：从拟议的 EUnetHTA21 方法的影响模拟中学习
该法规适用于欧盟所有 27 个成员国 (MS)，并引入了相关产品相对有效性的联合临床评估 (JCA) 作为关键支柱，新型肿瘤疗法和先进治疗药物 (ATMP) 将成为 2025 年 1 月通过该系统的首批医疗技术。但是，产品价值评估以及随后的报销和定价决策仍将属于各个 MS 的职权范围。由于不同 MS 的评估方法不同，欧盟委员会 (EC) 委托由 13 个欧洲 HTA 机构组成的联盟 EUnetHTA21 为未来流程提出方法和流程指南。自 2023 年 9 月起，监督未来欧盟联合 HTA 工作的职责已转移到成员国的 HTA 协调小组 (HTACG)。 HTACG 预计将在 2024 年底前完成未来 JCA 系统的最终方法指南。
高级疗法：CMC会议的创新
控制策略是根据产品数据，先验知识和风险评估制定的，并确保在整个开发和产品的商业寿命中提供安全有效的产品。用于ATMP的开发基于风险的控制策略可能是有益的，除了CMC信息外，来自临床和非临床领域的相关信息用于定义CQA的边界。纳入产品表征，生物测定，测定矩阵，非临床模型，生物标志物，替代模型和结构活动表征在开发中尽可能早期的表征都可以进一步阐明CQA对基于风险的控制策略的关键性。开发基于风险的控制策略可用于为释放和稳定性设置规格，确定关键的过程内部控制，并提高准备就绪，以支持评估CMC变化的可比性研究。在本届会议中讨论了支持基于风险的控制策略的新方法和案例研究。
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•对于针对超稀有疾病和其他豁免情况的个性化治疗或利基ATMP，医院豁免（HE）仍然是必要的。但是，由于有些国家以不同的方式使用它，因此需要在某些运营标准的集中级别上进行某种统一，这些级别被证明在国家一级工作（13）。每个需要该产品的欧洲患者都可以使用他的治疗方法。应收集数据以监视结果，但不一定要建立营销授权的档案，因为利基产品在商业环境中可能会失败或仅满足少数患者的需求。可以使用商业营销授权途径，非商业学术授权途径以及HE以互补的方式避免不级别的竞争环境。他们应该彼此平行而不会重叠，以分别出于商业发展，非商业发展和豁免情况的目的。应为超过豁免情况的当前许可提供过渡期，以获得EMA授权。这些对他的改编只有在实现非商业学术途径的情况下才会使他受益。
先进细胞治疗的生产和质量控制指南
农业、畜牧业和食品供应部 - MAPA，法令编号 5,053，2004 年 4 月 22 日。农业、畜牧业和食品供应部 - MAPA，MAPA 监管指令编号 11，2005 年 6 月 8 日。农业、畜牧业和食品供应部 - MAPA，MAPA 监管指令编号 13，2003 年 10 月 3 日。Radrizzani M.、Soncin S.、Lo Cicero V.、Andriolo G.、Bolis S.、Turchetto L. 2016。临床人类间充质基质细胞的质量控制分析：ATMP 释放方法。第 19 章。治疗用品管理局 - TGA，2016 年 8 月。咨询：自体细胞和组织产品的监管以及对生物制品分类的拟议后续变化。治疗用品管理局 - TGA，2015 年 3 月。澳大利亚针对 Remestemcel-L（离体成人人类间充质干细胞）的公共评估报告。原组织。 Torre ML Lucarelli E.、Guidi S.、Ferrari M.、Alessandri G.、De Girolamo L.、Pessina A. 和 Ferrero I. 2014.离体扩增间充质基质细胞临床应用的最低质量要求。 http://online.liebertpub.com/doi/10.1089/scd.2014.0299 姚琳，李哲荣，苏伟伦，李艳萍，林梦莲。间充质干细胞在急性碱烧伤角膜伤口愈合中的作用。 PLoS One，7(2)，e30842。 2012 年。
提高癌症治疗的精准度：基因治疗和免疫调节在肿瘤学中的作用
基因疗法长期以来一直是治疗罕见病和遗传性疾病的基石，为曾经被认为无法治愈的疾病提供了有针对性的解决方案。随着该领域的发展，其变革潜力现已扩展到肿瘤学，个性化疗法可解决癌症的遗传和免疫相关复杂性。本综述重点介绍了创新的治疗策略，包括基因置换、基因沉默、溶瘤病毒疗法、CAR-T 细胞疗法和 CRISPR-Cas9 基因编辑，重点介绍它们在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的应用。CRISPR-Cas9 是精准医疗的革命性工具，可以精确编辑致癌突变，增强免疫反应并破坏肿瘤生长机制。此外，新兴方法针对铁死亡（一种受调控的铁依赖性细胞死亡形式），为选择性诱导耐药性癌症中的肿瘤细胞死亡提供了新的可能性。尽管取得了重大突破，但肿瘤异质性、免疫逃避和免疫抑制性肿瘤微环境 (TME) 等挑战仍然存在。为了克服这些障碍，人们正在探索新方法，例如双靶向、装甲 CAR-T 细胞以及与免疫检查点抑制剂和铁死亡诱导剂的联合疗法。此外，同种异体“现成” CAR-T 疗法的兴起提供了可扩展且更易于获得的治疗选择。监管环境正在不断发展以适应这些进步，美国的 RMAT（再生医学先进疗法）和欧洲的 ATMP（先进疗法药物）等框架正在快速批准基因疗法。然而，围绕基于 CRISPR 的基因编辑的伦理考虑（例如脱靶效应、种系编辑和确保公平获取）仍然处于最前沿，需要持续的伦理监督。脂质纳米颗粒 (LNP) 和外泌体等非病毒递送系统的进展正在提高基因疗法的安全性和有效性。通过将这些创新与联合疗法相结合并解决监管和道德问题，基因疗法将彻底改变癌症治疗，为血液系统肿瘤和实体肿瘤提供持久、有效和个性化的解决方案。
弗朗西斯科·马丁·莫利纳
Martin 博士是 GENYO 基因和细胞治疗小组的首席研究员。在过去的 25 年里，该公司的活动一直集中在开发新的、更有效、更安全的基因转移系统，用于治疗癌症和罕见疾病的先进疗法。他于1995年至1997年在英国癌症研究所（ICR）工作，随后于1997年至2002年在英国伦敦温德耶医学科学院（UCL）工作，专注于逆转录病毒载体的开发，用于制定癌症免疫治疗策略。 2002 年，他作为 Ramón y Cajal 员工在 IPB López Neyra (CSIC) 建立了自己的细胞和基因治疗 (CGT) 研究小组，并从 2009 年起在 GENYO 工作。他自 2019 年起担任西班牙基因和细胞治疗协会董事会秘书，自 2012 年起担任格拉纳达大学生物医学博士课程和免疫学硕士学术委员会成员。马丁博士在国际期刊上发表了 84 多篇科学文章，包括《自然生物技术》、《分子生物学杂志》、《生化科学趋势》、《EMBO 杂志》、《干细胞》、《分子治疗》、《病毒学杂志》、《免疫学杂志》、《关节炎与风湿病》、《病毒学杂志》、《白血病》、《干细胞转化医学》、《控释杂志》等。他的文章被引用超过2020次，H指数=27。他已经获得了13项与基因细胞治疗和免疫治疗相关的专利。基于其中几项专利，他在 2016 年创立了 LentiStem Biotech，这是一家衍生公司，其目标是优化用于治疗罕见疾病和癌症的基因治疗工具。近年来，他的团队一直致力于改进生产用于治疗 Wiskott-Aldrich 综合征、庞贝病和癌症的先进治疗药物 (ATMP) 所需的工具。为此，它专注于两种基因改造系统：1）慢病毒载体是目前在活跃分裂细胞中实现稳定基因改造的最有效和最安全的工具；2）基因组编辑工具（ZFN、CRISPR/Cas、TALEN）是未来高效、无风险基因治疗的技术。
遗传性皮肤病的细胞和基因联合治疗
细胞疗法是一种将干细胞移植到药物产品（ATMP）中的疗法，既可以原封不动地移植到细胞疗法中，也可以通过之前对其基因组进行修改（基因疗法）来移植。许多基于干细胞的细胞和基因疗法已经进入临床试验，涵盖了广泛的疾病，但只有少数获得了政府批准和注册，例如 Holoclar（Pellegrini 等人，2018 年）和 Strimvelis（Aiuti 等人，2017 年）。因此，细胞和基因联合治疗正成为再生医学的核心资产，其目的是替换、设计或再生无法挽回的受损人体组织或器官，从而恢复其正常功能。在可能受益于这种组合的组织中，皮肤是最具吸引力的组织之一，原因有几个。表皮角质形成细胞可以通过普通的皮肤活检轻松收集（Rheinwald 和 Green，1975 年）。角质形成细胞培养物含有特征明确的干细胞，被定义为全克隆（Barrandon 和 Green 1987；Hirsch 等人 2017），长期以来一直被安全地用于在大面积全层皮肤烧伤中永久再生功能性表皮以挽救生命（Gallico 等人 1984；Pellegrini 等人 1999b；Ronfard 等人 2000；De Luca 等人 2006）。与造血系统一样，与更复杂的组织或器官不同，因此表皮培养物可以临床转化为临床环境。移植的培养表皮可以在患者的一生中轻松监测，如果发生任何不良事件，可以随时移除。最后，已经获得了关于成功和安全地使用转基因表皮培养物修复人类表皮以治疗特定遗传皮肤病——大疱性表皮松解症 (EB) 的确凿原理证据 (Mavilio 等人 2006 年；De Rosa 等人 2014 年；Siprashvili 等人 2016 年；Bauer 等人 2017 年；Hirsch 等人 2017 年)。多种严重的单基因皮肤病的鉴定（Tadini 等人，2015 年）使表皮成为细胞和基因联合治疗方法平台的有吸引力的候选对象，这可能会成为临床现实，这一目标已经通过转基因造血干细胞用于遗传免疫缺陷的基因治疗和 CAR-T 细胞（嵌合抗原受体-基因工程 T 细胞）用于 B 细胞的免疫治疗实现。