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sancao汤剂与顺铂结合减轻乳腺癌的肺转移，可缓解前转移性壁niche
摘要背景：中医化合物Sancao汤（SCD）是调节免疫力的民间处方。它由8种中草药，例如Prunellae Spica（Xiakucao），Houttuyniae Herba（Yuxingcao），Lysimimachiae Herba（Jinqiancao）等。在癌症中，白介素-6（IL-6）/转录3（STAT3）途径的信号传感器和激活因素直接促进癌细胞的增殖，存活和血管生成，精氨酸酶-1（ARG-1）是骨髓机源性抑制细胞（MDSCS）的关键酶，以促进免疫功能。尚不清楚SCD是否通过IL-6/STAT3途径调节MDSC中ARG-1的表达。因此，我们探讨了SCD对乳腺癌肺转移的作用和机制。方法：SCD中的组件已通过HPLC-MS分析。通过将4T1细胞注入BALB/C小鼠的乳腺脂肪垫中，建立了乳腺癌的自发转移模型。通过肺转移结节，肺病理学测试和免疫荧光评估2-4周，评估了 te-div>用肺转移结节，肺病理测试和免疫荧光评估SCD对PMN的作用。 血清测试和苏木精 - 欧洲蛋白染色（H＆E）用于评估顺铂的副作用。 Western印迹和ELISA用于检测小鼠肺组织中Stat3信号通路的蛋白质和细胞因子。 结果：与仅SCD或顺铂治疗相比，SCD/顺铂（CP）协同给药不仅显着抑制了正交性乳腺肿瘤的生长，而且还减少了肺转移，并减少了CP诱导的肝毒性。te-div>用肺转移结节，肺病理测试和免疫荧光评估SCD对PMN的作用。血清测试和苏木精 - 欧洲蛋白染色（H＆E）用于评估顺铂的副作用。Western印迹和ELISA用于检测小鼠肺组织中Stat3信号通路的蛋白质和细胞因子。结果：与仅SCD或顺铂治疗相比，SCD/顺铂（CP）协同给药不仅显着抑制了正交性乳腺肿瘤的生长，而且还减少了肺转移，并减少了CP诱导的肝毒性。值得注意的是，该组合有效地抑制了PMN的形成和MDSC在肺PMN中的积累，并伴随着CD4
以及美登素衍生药物
针对癌细胞上过度表达的受体的抗体药物偶联物治疗已在多种癌症的临床应用中得到充分证实，然而，经常发生的耐药性促使人们开发新药。我们最近研究了一种药物偶联物，它由针对人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的亲和体分子组成，与白蛋白结合域 (ABD) 融合以延长半衰期，并装载有细胞毒性美登素衍生物 DM1。在本研究中，我们通过将 DM1 与作为药物偶联物的奥瑞他汀 MMAE 和 MMAF 进行比较，研究了细胞毒性有效载荷对结合特性、细胞毒性和生物分布的影响。所有构建体都具有与 HER2、人类和小鼠白蛋白的特异性和高亲和力结合，值在低至亚 nM 范围内。Z HER2 -ABD-mcMMAF 对几种 HER2 过度表达细胞系表现出最强的细胞毒性作用。在一项实验性治疗研究中，以 2.9 mg/kg 剂量使用 MMAF 为基础的结合物，使 50% 携带 HER2 过度表达 SKOV3 肿瘤的 BALB/c nu/nu 小鼠的肿瘤完全消退，而相同剂量的 Z HER2 -ABD-mcDM1 仅提供中等抗肿瘤效果。与非靶向 Z Taq -ABD-mcMMAF 对照的比较表明了 HER2 靶向特异性。总之，体外强效细胞毒性、体内正常器官最小吸收量和有效递送至肿瘤相结合，使 Z HER2 -ABD- mcMMAF 具有优越的抗肿瘤效果，同时保持了良好的毒性特征，未观察到不良反应。
间皮素/CD3半寿命 - 延伸的双特异性T细胞Endager分子显示特定的肿瘤摄取，并分布到间皮素和表达CD3的组织
双科T细胞参与者（咬合）分子通过将一个ARM与CD3与细胞毒性T细胞和另一只ARM与肿瘤相关的抗原结合到CD3中发挥抗肿瘤活性。Methods: We generated a fully mouse cross-reactive mesothelin-targeted BiTE molecule that is genetically fused to an Fc-domain for half-life extension, and we evaluated the bio- distribution and tumor targeting of a 89 Zr-labeled mesothelin half- life – extended (HLE) molecule in 4T1 breast cancer – bearing syngeneic mice with PET.随着时间的推移，通过在BALB/C小鼠中进行PET成像，研究了50 L g的89 ZR-膜皮质HLE咬合，并在肿瘤和淋巴组织中显示摄取，消除半衰期为63.4 h。结果：与89个Zr-Control HLE咬合相比，89 ZR-膜皮素HLE咬伤显示出2倍高2倍的肿瘤UptakeandhigheruptakeinlymphoidTissues.puptakeintakeintakeintakeinthetumorcolo-平稳的表达，并在Spleencolo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-uptake。加入cd3 expression.theeffectofototodoseson的评估均针对所有剂量组的生物分布和肿瘤靶向89个Zr--膜皮质的叮咬，这些剂量群体的吸收速度比内部摄入速度快（Day1vs.day5）。比较高剂量的50和200 L g的血液清除速度更快。 89 ZR-间皮素HLE咬合肿瘤摄取的剂量相似。结论：间皮素的咬合表现出特定的肿瘤吸收，并且两个臂都有助于生物分布促进。
mRNA传递 - 征服 - 过敏原 - 诱导 -
花粉食品过敏综合征（PFA）影响全球人口的很大比例，具有重大的健康和社会经济影响。患者通常接受针对主要敏化过敏原的治疗，该过敏原不保留交叉反应性过敏原，从而导致长期且无效的治疗方案。对于食物过敏，患者指南依赖于避免来源，导致饮食限制和生活质量降低，尤其是患有PFA的人。为了克服这些局限性，我们采用了一种新型的过敏免疫疗法（AIT）方法，利用共识过敏原和mRNA技术来实现PFAS患者的更广泛，更安全，更快的脱敏化。我们首先设计了非特异性脂质转移蛋白（CNSLTP-1）的直系同源物的共识过敏原，代表了食物和花粉源中普遍存在的NSLTP过敏原。CNSLTP-1用于幼稚的BALB/c小鼠，以评估它是否引发了来自不同来源的过敏原的广泛保护。用mRNA-LNP和蛋白质制剂的免疫表明，可以诱导CNSLTP-1特异性IgGs，而mRNA-LNP制剂明显避免了过敏原特异性IGES的诱导。诱导的抗体能够识别和结合各种NSLTP，并有效地阻断了过敏性患者血清IGES的结合。因此，这项研究表明，基于mRNA-LNP技术和共识过敏原的AIT策略可以通过解决当前AIT的局限性来找到临床实用性。该技术平台的进一步开发可能为PFA和其他交叉反应性过敏措施更有效，更有效的治疗方法铺平道路。
实验动物
摘要：电穿孔动物基因敲除系统技术（TAKE）是一种简单有效的方法，利用成簇的规律间隔短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR 相关蛋白 9（Cas9）系统生成转基因小鼠。为了增强电穿孔在小鼠基因编辑中的多功能性，针对玻璃化冷冻小鼠胚胎优化了电条件，并将其应用于广泛使用的近交系（C57BL/6NCr、BALB/cCrSlc、FVB/NJcl 和 C3H/HeJJcl）的新鲜胚胎。电脉冲设置（穿孔脉冲：电压，150 V；脉冲宽度，1.0 ms；脉冲间隔，50 ms；脉冲数，+4；转移脉冲：电压，20 V；脉冲宽度，50 ms；脉冲间隔，50 ms；脉冲数，±5）对于玻璃化冷冻加温的小鼠胚胎是最佳的，其可以有效地将 gRNA/Cas9 复合物递送到受精卵中而无需透明带变薄过程并编辑目标位点。这些电条件在广泛使用的近交系小鼠中有效地产生了转基因小鼠。此外，使用间隙为 5 mm 的电极进行电穿孔可以在 5 分钟内引入超过 100 个胚胎，而无需特殊的预处理和复杂的技术技能，例如显微注射，并且在产生的后代中表现出较高的胚胎发育率和基因组编辑效率，从而快速高效地产生基因组编辑小鼠。本研究中使用的电条件用途广泛，可以更轻松高效地生成转基因小鼠，有助于了解人类疾病和基因功能。关键词：CRISPR/Cas9、电穿孔、冻融胚胎、基因组编辑
使用二氧化硅纳米颗粒的大小激动剂和结核病抗原促进Th17的极化免疫力
摘要：有效驱动Th17固定的免疫反应的佐剂和免疫调节剂不是标准疫苗工具包的一部分。抗疫苗佐剂和递送技术迫切需要TH17或TH1/17免疫和保护细菌病原体，例如结核病（TB）。TH17极化的免疫反应可以使用结合和激活C型凝集素受体（CLR）的激动剂，例如巨噬细胞诱导的C型凝集素（Mincle）。使用可调的二氧化硅纳米颗粒（SNP）制定了与重组结核分枝杆菌融合抗原M72相结合的小杆菌激动剂（SNP）。阴离子裸子SNP，疏水苯基官能化SNP（P-SNP）和阳离子胺功能官能化的SNP（A-SNP）与三个合成的Mincle Anmeant，UM-1024，UM-1052，UM-1052和UM-1098和UM-1098和IM-1098涂有不同尺寸的不同尺寸，并在体内和Vivo中进行了评估。通过静电和疏水相互作用将抗原和佐剂共掺入SNP上，从而促进了多价显示并传递到抗原呈递细胞。阳离子A-SNP对抗原和辅助的效率最高。此外，UM-1098吸附的A-SNP配方在体外表现出缓慢释放的动力学，在12个月的存储中出色的稳定性以及人类外周血单核细胞的强大IL-6诱导。在A-SNP上对UM-1098和M72的共吸附可显着改善BALB/C小鼠的体内抗原特异性体液和Th17极化免疫反应，相对于对照组。综上所述，A-SNP是一个有前途的平台，用于辅助和适当呈现佐剂和抗原，并为它们作为针对结核病或其他TH17免疫有助于保护的TB或其他疾病的疫苗输送平台的进一步发展提供了基础。关键字：Mincle激动剂，CLR佐剂，结核病疫苗，二氧化硅纳米颗粒，Codelivery，Th17，M72，UM-1098
Theranostics CD34+ PI16+成纤维细胞祖细胞...
理由：移植加速的动脉硬化是一种常见的并发症，它限制了器官移植受者的长期存活。虽然先前的研究表明CD34 +茎/祖细胞（SPC）参与此过程，但它们的异质性和潜在的不利影响仍未完全理解。方法：为了研究CD34 + SPC在移植动脉粥样硬化中的作用，我们使用了各种遗传改性的小鼠模型，包括BALB/C，C57BL/6J，CD34-CREER T2，ROSA26-TDTOMATO，ROSA26-TDTOMATO单细胞RNA测序（SCRNA-SEQ），趋化因子抗体微阵列，ELISA分析和免疫组织化学用于鉴定成纤维细胞祖细胞及其与平滑肌细胞的相互作用。此外，还进行了针对CCL11/CCR3-PI3K/AKT信号通路的体内和体外实验，以评估其在移植动脉粥样硬化的发病机理中的作用。结果：单细胞RNA-seq和遗传谱系追踪显示成纤维细胞祖细胞的亚群，其特征在于高CD34和PI16表达，它们分化为独特的趋化成纤维细胞亚群。蛋白质组学和SCRNA分析表明，该CD34 + PI16-亚组释放了CCL11（eotaxin -1），该子组通过平滑肌细胞的旁分泌激活促进了内膜增生。CCL11与其受体CCR3的结合激活了平滑肌细胞中的PI3K/AKT信号通路，驱动其增殖和迁移。体内，CCL11的过表达促进了新内膜增生，同时中和CCL11或抑制CCR3减轻了新内膜形成。结论：这些发现确定了CD34 + PI16 +成纤维细胞祖细胞，这些祖细胞分化为特定的趋化成纤维细胞，从而释放了趋化因子的趋化因子以形成新的趋化因子，这表明一种治疗策略靶向其趋化性活性。
英夫利昔单抗是一种抗 TNF 的单克隆抗体，可抑制 NF...
摘要：肿瘤微环境中的炎症环境会导致乳腺癌患者的免疫逃避、抵抗细胞死亡、转移和预后不良。TNF-α 是一种促炎性细胞因子，可调节肿瘤生物学从起始到进展的多个方面。TNF-α 诱导的 NF- κ B 激活可启动炎症途径，从而决定细胞存活、死亡和肿瘤进展。一种候选途径涉及自分泌运动因子的增加，自分泌运动因子会产生溶血磷脂，通过六种 G 蛋白偶联受体发出信号。值得注意的是，自分泌运动因子是转移性肿瘤中 40-50 个上调最多的基因之一。在本研究中，我们通过使用单克隆抗体英夫利昔单抗阻断 TNF-α 的作用来研究其作用，并研究其对自分泌运动因子和肿瘤进展的影响。英夫利昔单抗对肿瘤生长影响不大，但在使用 4T1 乳腺癌细胞的同源 BALB/c 小鼠模型中，它使肺转移减少了 60%。接受英夫利昔单抗治疗的小鼠的肿瘤增殖和转移标志物（如 Ki-67 和波形蛋白）也减少。同时，NF- κ B 活化、自分泌运动因子表达以及与转移有关的血浆和肿瘤细胞因子/趋化因子浓度也降低。我们还使用癌症数据库证明了乳腺癌患者中 TNF- α -NF- κ B 和 ATX 表达呈正相关。体外研究表明，TNF- α 诱导的 NF- κ B 活化会增加自分泌运动因子的表达和 4T1 乳腺癌细胞的克隆形成能力。本报告强调了英夫利昔单抗作为减弱自分泌运动因子-溶血磷脂-炎症循环信号传导和降低转移性癌症死亡率的另一种方法的潜在作用。
CRISPR/Cas9 介导的 Foxp1 沉默在免疫功能正常的 A20 淋巴瘤模型中恢复免疫监视
淋巴瘤细胞与其微环境的相互作用在疾病发病机制中起着重要作用，目前正积极利用免疫调节药物（包括免疫检查点抑制剂）进行治疗。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是一种侵袭性高级别疾病，接受 R-CHOP 免疫化疗治疗的患者中约 40% 仍无法治愈。FOXP1 转录因子在这种高风险 DLBCL 中大量表达，我们最近确定了其对免疫反应特征的调节，特别是其对主要组织相容性 II 类 (MHC-II) 细胞表面表达的抑制，这在抗原呈递给 T 细胞方面起着关键作用。利用 CRISPR/Cas9 基因组编辑，我们已消除侵袭性小鼠 A20 淋巴瘤细胞系中的 Foxp1 表达。在 BALB/c 小鼠中生长时，该细胞系可提供高保真免疫功能正常的播散性淋巴瘤模型，该模型显示出人类 DLBCL 的许多特征。使用 siRNA 暂时消耗 Foxp1，使用 CRISPR（通过独立靶向 Foxp1 外显子 6 或 7 产生）稳定消耗 Foxp1，可上调细胞表面 IA b（MHC-II）表达，而不会损害体外细胞活力。Foxp1 消耗的 A20 克隆的 RNA 测序确定了常见的失调基因，例如 B 细胞标志物 Cd19，以及标志性的 DLBCL 特征，例如 MYC 靶标和氧化磷酸化。患有 Foxp1 消耗的 A20 淋巴瘤的免疫功能正常的动物生存率显著提高，20% 没有发展为肿瘤；与调节免疫监视一致，这在免疫缺陷的 NOD SCID γ 小鼠中没有观察到。A20 Foxp1 CRISPR 模型将有助于进一步表征 Foxp1 对淋巴瘤免疫逃避的贡献以及 Foxp1 靶向与其他免疫疗法产生协同作用的潜力。
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