XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemBruton
B 细胞非霍奇金淋巴瘤耐药性的决定因素：淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症病例
淋巴浆细胞性淋巴瘤 (LPL) 是一种罕见的 B 细胞衍生非霍奇金淋巴瘤亚型，其特征是转化的克隆淋巴浆细胞和浆细胞异常生长。这种肿瘤几乎总是表现出分泌大量 M 类单克隆免疫球蛋白 (Ig)（瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，WM）的能力。WM/LPL 的临床表现范围从无症状状态到淋巴瘤型疾病，或可能以 IgM 副蛋白相关症状为主。尽管过去几年在 LPL/WM 治疗方面取得了重大进展，但这种淋巴瘤仍然几乎无法治愈，并且表现出对治疗产生耐药性的倾向。患有进展性疾病的患者通常难以进行临床治疗，人们迫切希望找到新的有效治疗方法。在这篇综述中，我们将描述 LPL/WM 的基本临床和病理生物学特征。我们还将分析关于该疾病耐药机制的当前知识的一些关键方面，重点关注传统药物、单克隆抗体和新型药物，主要是布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。我们将强调分子病变作为反应预测因子或作为治疗耐药性发展的警告的意义。
如何引用本文：Lew TE、Anderson MA、Seymour JF。慢性淋巴细胞白血病靶向药物的利弊。癌症药物研究
靶向药物显著改善了慢性淋巴细胞白血病患者的治疗效果，尤其是之前化学免疫疗法疗效有限的高危亚组。特别是两类药物，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（例如，伊布替尼）和 B 细胞淋巴瘤 2 抑制剂维奈克拉，在复发/难治性和一线治疗中诱导高反应率和持久缓解。然而，成熟的临床数据揭示了这两种药物的前景和缺陷。这些药物在大多数患者中诱导缓解和疾病控制，通常是在传统化学免疫治疗方法预期疗效不高的情况下。不幸的是，在复发和难治性情况下，这两种药物似乎都与疾病复发和进展的不可避免的风险有关。这两种药物的耐药模式正在被描述，但一个共同的主题似乎是多种亚克隆疾病进展驱动因素。了解这些机制并开发有效且安全的方法来避免耐药性的出现将决定这些药物在改善患者生活质量和寿命方面的长期效用。合理的药物组合、优化的治疗安排和顺序可能是实现这些重要目标的关键。
维奈克拉（Venclexta）
以及临床专家的意见。pERC 指出，患者在本次提交的材料中描述了他们目前的 CLL 治疗对他们 HRQoL 的一些负面影响，包括副作用、旅行能力以及上班、上学或做志愿者的能力。尽管在研究 CLL13 中，HRQoL 是由欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心 30 (EORTC QLQ-C30) 和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-慢性淋巴细胞白血病 16 (EORTC QLQ-CLL16) 测量的，但在申办方提交材料时结果尚未公布；因此，与相关对照药相比，维奈克拉联合奥比妥珠单抗治疗对 CLL 患者 HRQoL 的影响尚不清楚。患者和临床医生提交的意见也指出，耐受性良好的口服疗法可能会增加价值。 pERC 还指出，与连续使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi) 相比，维奈克拉联合奥比妥珠单抗在较年轻和/或被认为健康的患者中提供了有限时间或限时治疗，并且根据他们的价值观和合并症，某些患者可能更喜欢暂停治疗。• del(17p) 或 TP53 突变患者：pERC 讨论了使用维奈克拉联合奥比妥珠单抗
第七届欧洲免疫学会议，2024 年 9 月 1 日至 4 日，爱尔兰都柏林
第七届欧洲免疫学大会的组织者谨向所有摘要审阅者致以特别的感谢，感谢他们为大会的成功所做出的贡献和付出的时间： Mariastefania Antica 克罗地亚 Silke Appel 挪威 Arzu L. Aral 土耳其 Michelle E. Armstrong 爱尔兰 Attila Bácsi 匈牙利 Péter Balogh 匈牙利 Zsuzsanna Barad 爱尔兰 Laurence Bataille 法国 Rami Bechara 法国 Kamel Benlagha 法国 Michael Berger 以色列 Stefania Bjarnarson 冰岛 Jeroen Bogie 比利时 Mariana Borsa 英国 Daniela Bosisio 意大利 Kiva Brennan 爱尔兰 Elizabeth Brint 爱尔兰 Kelly Bruton 美国 Milan Buc 斯洛伐克 Biljana Bufan 塞尔维亚 Alice Burton 英国 Krisztina Buzás 匈牙利 Ricardo Calderón González 英国 Iris Caramalho 葡萄牙 Ignazio Caruana 德国 Féaron Cassidy 爱尔兰 Roberta Castriconi 意大利 Amanpreet Singh Chawla 英国 Mathieu Chevalier法国 Ceren Çıracı 土耳其 Mark Coles 英国 Rebecca Coll 爱尔兰 Odilia Corneth 荷兰 Indrė Dalgėdienė 立陶宛 Esther de Jong 荷兰 Oscar De la Calle – Martin 西班牙 Diletta Di Mitri 意大利 Laure Dumoutier 比利时 Wilfried Ellmeier 奥地利 Karen English 爱尔兰
BGB-16673，BTK DEGRADER，克服了目标...
简介•Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信号通路的关键组成部分，其长期激活对于各种B细胞恶性肿瘤中的细胞增殖和存活至关重要。通过共价BTK抑制剂（CBTKI）对BTK的抑制作用，例如Ibrutinib，acalabrutinib和Zanubrutinib，已彻底改变了CLL和其他B细胞恶性肿瘤的管理。•但是，在半胱氨酸481处经常获得BTK抗性突变，该突变消除了CBTKI结合能力，而其他诱导激酶过度活化或激酶独立功能的突变限制了长期临床益处。•非共价BTK抑制剂（例如，折叠曲替尼）在CBTKIS²上进展的BTK C481突变的CLL患者表现出了有希望的功效。即使这样，某些患者也出现了BTK C481以外的BTK突变。•可以解决来自共价BTKI和非共价BTKI的耐药性突变的药物可能会提供新颖的治疗选择。此外，尽管对某些侵袭性淋巴瘤的BTK依赖性有充分的文献证明，但批准的BTKI的临床益处似乎是适中的，并且有必要进一步进行临床研究。具有BTK靶向降解的化合物可能比BTK抑制那些侵略性疾病更具优势。•BGB-16673是一种口服BTK靶向嵌合降解激活（BTK-CDAC）化合物，旨在降解WildType BTK和多突变体形式。目前正在两期研究（NCT05006716，NCT05294731）中进行研究。
鉴定有效的paracaspase malt1抑制剂...
结果：我们使用我们专有物理学的自由能扰动（FEP+）建模技术确定了新型的小分子MALT1抑制剂。我们的化合物显示出对MALT1酶活性的有效抑制（亚NM），以及通过表面等离子体共振（SPR）测量的MALT1蛋白的高结合亲和力（sub nm）。bcl10是MALT1的结合伙伴，在C端在C端裂解。Our inhibitors were efficacious in a target engagement assay showing prevention of BCL10 cleavage in Activated B-cell (ABC) subtype of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) cell lines OCI-LY3 and OCI-LY10, which are Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib-resistant and -responsive respectively.我们的化合物是OCI-LY3和OCI-LY10细胞中IL10分泌的有效抑制剂，这与NF-κB信号传导的抑制一致。我们还检查了MALT1抑制剂对ABC-DLBCL细胞增殖的影响。我们的抑制剂在OCI-LY3和OCI-LY10细胞系中都表现出有效的抗增殖作用，以及在BTKI敏感的ABC-DLBCL细胞图中与ibrutinib的协同作用。检查蛋白酶面板和脱靶安全筛选面板以及体内高剂量耐受性研究表明，我们的化合物具有出色的选择性和明显的安全余量。等离子体IL10和肿瘤BCL10在PK/PD研究中已被鉴定为可靠的PD标记。剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，还观察到与Venetoclax结合使用的功效。
Rho GTPases及其效应蛋白
使用的缩写：ACK，激活的CDC42相关酪氨酸激酶； GEF，鸟苷核苷酸交换因子； PH，Pleckstrin同源性； DH，DBL同源性； PIP 2，磷脂酰肌醇4,5-双磷酸；间隙，GTPase激活蛋白； GDI，鸟苷核苷酸解离抑制剂； SRF，血清反应因子； NF-κB，核因子κB； Jnk，c-jun n末端激酶；婴儿床，cdc42/rac-Interactive结合； REM，Rho ectector同源性； RKH，ROK – Kinectin同源性； MLC，肌球蛋白轻链； PI-4-P5K，磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶； GTP [s]，鸟嘌呤5« - [γ -thio]三磷酸； MAP激酶，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MLK，混合细胞激酶； ACC，反平行线圈； BTK，布鲁顿的酪氨酸激酶； MBS，肌球蛋白结合亚基； ERM，Ezrin/radixin/Moesin; FH，形态学；黄蜂，Wiskott-Aldrich-Syndrome蛋白；波浪，黄蜂样的垂直蛋白质蛋白； lim激酶； EGF，表皮生长因子； TNFα，肿瘤坏死因子α； Mekk，地图激酶激酶激酶； PAK，P21激活的激酶； PKN，蛋白激酶N； MRCK，肌发育症激酶相关的CDC42结合激酶。1应向谁致辞（电子邮件Anne.bishop！ucl.ac.uk）。
一次 WalDenström macroglobulatemia 发作后...
noglobulins 显示 IgM 水平为 7,340 mg/dl（参考值 50-300 mg/dl），而 IgA 和 IgG 水平正常。入院时她的粘度升高至 3.4（参考值 1.5-1.9）。尿液免疫固定试验为阴性。进行了骨髓活检，结果符合瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。患者最初于 2002 年 6 月接受以氟达拉滨为基础的化疗以治疗新发现的诊断。2002 年 6 月 26 日，由于粘度升高导致神经系统症状，她还接受了血浆置换术。接下来，在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症周期性发作期间，她每周接受 Rituxan ® 单药治疗四周，直至 2011 年 1 月 27 日；从 2011 年 11 月 22 日至 2012 年 2 月 17 日，她开始使用 Treanda ® 和 Rituxan ® 治疗；从 2014 年 2 月 28 日起，她开始使用地塞米松/利妥昔单抗/环磷酰胺治疗方案。治疗后，她的 IgM 水平下降至约 1,200 mg/dl。最后，在 2014 年 9 月 4 日，在她的 IgM 水平开始上升，然后上升到新的 2,470 mg/dl 水平后，她开始使用伊布替尼，这是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，获准用于治疗瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
使用GBM组织的激化平台将BTK识别为...
更好地了解GBM信号网络在体内将有助于开发更多与生理相关的离体模型以支持治疗发现。进行了一个“功能蛋白质组学”筛选，以测量两步无细胞的生化测定中一组蛋白激酶的特异性活性，以确定在审查GBM细胞系的研究中可能被忽视的潜在新型药物靶标，以识别潜在的新型药物靶点。源自肿瘤组织但不是患者衍生的GBM茎样细胞系的显性激酶活性，是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）。我们证明了BTK在GBM组织内的多种细胞类型中表达。 SOX2-阳性细胞，CD163阳性细胞，CD68阳性细胞和一个未知的细胞群，它是Sox2阴性CD163阴性和/或CD68阴性。数据通过重新建立了更多的生理学上的细胞共培养模型，提供了一种更好地模拟GBM组织的策略，包括BTK阳性/阴性癌和免疫细胞。这些数据也对使用BTK抑制剂的设计和/或解释新兴临床试验具有影响，因为GBM组织中的BTK表达与患者较长的生存有关。
瑞士公共评估报告Jaypirca
1L一线2L二线ADA抗药物抗体AE不利事件API主动药物成分ATC ATC解剖学治疗化学分类系统BTK BRUTON的酪氨酸激酶CI置信区置信区间的酪氨酸激酶CI置信区间持续时间持续时间为了统一IG IG IG免疫球蛋白INN国际非专业名称ITT意图对处理的问题列表MAH营销授权持有人最大MCL MCL晶状体细胞淋巴瘤最小值最小MRHD最小MRHD最大MRHD最大剂量MTD最大耐受剂量N/A最大剂量N/A不适用NCCN国民综合癌症网络（A）不适用（A）EL NOTER STURCAND CONSERD PRESSICS PRESSICS PRESSICS PRESSICS PRESSICS（A EL STURACE PRESSIC PRESSIC PRESSICS）效应（不得生存）效应效应效应效应效应效应效应） PFS无进展生存PIP儿科调查计划（EMA）PSP儿科研究计划（US FDA）RMP风险管理计划R/R复发/耐火SAE严重不良事件Swisspar Swisspar Swisspar Swisspar Swiss Public Issubliment Republy Respublment Reverestment Teae治疗疗法治疗 - 急性不良事件 - 2000年12月15日对医疗制品和医疗设备的联邦法规（SR 81）（SR 81）（SR 812. 21）。治疗产品（SR 812.212.21）