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研究昼夜节律途径和失眠风险基因对自闭症和睡眠障碍的贡献
睡眠障碍在自闭症谱系障碍（ASD）的青年中普遍存在。研究人员认为，昼夜节律功能障碍可能导致睡眠问题或加剧ASD症状。但是，这是有限的遗传证据。还不清楚一般人群中通过GWAS鉴定的失眠风险基因如何与ASD和常见的睡眠问题有关，例如ASD中的失眠性质。我们调查了包括昼夜节律途径基因和失眠风险基因对ASD风险以及ASD儿童的睡眠障碍的拷贝数变体（CNV）的贡献。我们研究了Simons Simplex Collection（SSC）和MSSNG数据库的5860 ASD Probands和2092个未受到影响的兄弟姐妹，以及来自两个未选择人群（Imagen and Generation scotland）的7509个人。睡眠持续时间和失眠症状是SSC概率的父母。我们分别识别335和616罕见的CNV，分别包含昼夜节律和失眠风险基因。与兄弟姐妹和未选择的对照相比，ASD概率中的缺失和复制在ASD检验中的代表性过高。 对于失眠风险基因，缺失（非重复）与两个队列中的ASD相关。 调整认知能力后，结果仍然很重要。 与含有其他基因的CNV相比，含有昼夜节律途径和失眠风险基因的 CNV与ASD的相关性更强。 昼夜节律基因不会影响ASD中的睡眠持续时间或失眠特征。 失眠的风险基因不耐受单倍努力的能力增加了复制时失眠的风险。缺失和复制在ASD检验中的代表性过高。对于失眠风险基因，缺失（非重复）与两个队列中的ASD相关。调整认知能力后，结果仍然很重要。与含有其他基因的CNV相比，含有昼夜节律途径和失眠风险基因的 CNV与ASD的相关性更强。 昼夜节律基因不会影响ASD中的睡眠持续时间或失眠特征。 失眠的风险基因不耐受单倍努力的能力增加了复制时失眠的风险。CNV与ASD的相关性更强。昼夜节律基因不会影响ASD中的睡眠持续时间或失眠特征。失眠的风险基因不耐受单倍努力的能力增加了复制时失眠的风险。CNV涵盖昼夜节律和失眠风险基因增加ASD责任，几乎没有对睡眠障碍的影响。
文章检测难以捉摸的DNA拷贝数变体...
拷贝数变体（CNV）在遗传性疾病和癌症的分子发病机理以及正常的人间变异中起着重要作用。但是，它们仍然很难在主流测序项目中识别，尤其是涉及外显子组测序，因为它们通常发生在非针对分析的DNA区域中。为了克服这个问题，我们开发了非高峰，这是一种用户友好的CNV检测工具，该工具以denoising方法为基础，并且使用“''target''DNA读取，通常通过测序管道来丢弃它。我们根据96种癌症的靶向测序以及来自三种不同人群的遗传性视网膜疾病的个体的130个个体进行了基准测试。对于两组数据，非高峰均表现出出色的性能（> 95％的灵敏度和> 80％的特定峰与实验验证），可在仅检测单独的硅数据中的CNV，这表明其对分子诊断和遗传研究的直接适用性。
叙述性综述-年龄相关性黄斑变性的药物输送
晚期 AMD 可分为两种亚型：晚期干性 AMD [称为地图样萎缩 (GA)] 和新生血管性（“湿性”）AMD (nAMD)。GA 是由上述机制导致的光感受器和视网膜色素上皮 (RPE) 细胞进行性、不可逆性丧失所致 (11)。湿性 AMD 被认为是由脉络膜中的异常血管生长到正常无血管的视网膜下层和 RPE 下层引起的，这一过程称为脉络膜新生血管 (CNV) (3,5)。CNV 被认为是视网膜黄斑硬化症积聚、RPE 脉络膜血液供应中断以及诱导血管生成信号蛋白表达的缺氧条件等多种因素共同作用的结果 (5)。如果不治疗，nAMD 会导致视网膜渗出、黄斑下出血和视网膜下纤维化，从而严重损害视力。
临床实践中CNV-Seq和WES的价值
这项研究旨在评估CNV-SEQ和WES在产前诊断中检测先天性心脏病（CHD）的遗传原因的效率，并比较分离的和非分离的CHD病例之间的CNV检测率。我们对产前超声诊断为CHD的118名中国胎儿进行了回顾性研究。参与者接受了CNV-Seq，并在必要时进行了WES检测染色体和单核苷酸变化的WES。致病性或可能的致病性染色体异常的总体检测率为16.9％，包括7.6％的非整倍性和9.3％的致病性/可能的致病性拷贝数变化（CNV），主要是22q11.2 Deletion综合征（54.4％）。CNV-SEQ检测P/L P CNV的敏感性和特异性分别为95％和100％。CNV-SEQ在检测核分型的染色体异常方面提供了6.7％的提高。在TM67，PLD1，ANKRD11和PNKP等基因中进一步鉴定出显着的单个核苷酸和小的indel变异，在CNV阴性的情况下，诊断率提高了14.8％。未分离的冠心病病例表现出更高的可检测染色体异常率（32.4％vs. 9.9％，p = 0.005），强调了这些疾病的遗传复杂性。CNV-SEQ和WES的综合使用提供了一种全面的方法来对CHD进行产前遗传测试，从而揭示了可能影响临床管理和父母决策的显着遗传原因。这项研究支持这些晚期基因组技术在常规产前诊断中的整合，以增加与CHD相关的因果遗传变异的检测诊断产率。
影响 AAV 介导的 CRISPR 功效的因素...
频繁注射抗血管内皮生长因子 (anti-VEGF) 药物对患有新生血管性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的患者来说是一种临床负担。使用腺相关病毒 (AAV) 递送成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR)-Cas9 对 VEGF-A 进行基因组破坏有可能永久抑制异常血管生成，但决定最佳疗效的因素尚不清楚。在这里，我们研究了两种广泛使用的 Cas9 内切酶 SpCas9 和 SaCas9，并评估了 AAV 递送效率和体内基因组编辑率的相对贡献，以确定驱动基于 CRISPR 成功抑制 VEGF-A 的机制，使用激光诱导脉络膜新生血管 (CNV) 的小鼠模型。我们发现，尽管 SpCas9 的双载体方法和 SaCas9 的单载体系统在传递 Cas9 直系同源物和单个向导 RNA (gRNA) 方面的 AAV 转导效率相似，但 SpCas9 表现出比 SaCas9 更高的基因组编辑率、更大的 VEGF 减少率和更有效的 CNV 抑制。我们的结果表明，使用 AAV 介导的 CRISPR 系统成功敲低 VEGF 可能更多地取决于基因组编辑的效率，而不是病毒转导，并且 SpCas9 可能比 SaCas9 更有效，可作为基于 CRISPR 治疗新生血管性 AMD 中 CNV 的潜在治疗策略。
精神分裂症遗传结构的最新进展
摘要：长期以来，人们一直认为精神分裂症具有很强的遗传成分。20 世纪 90 年代初，人们发现了第一个显著增加精神病风险的遗传变异。自首次报道 22q11.2 染色体区域出现缺失以来，近 20 年后人们才对精神分裂症的遗传结构有了实质性的了解。精神分裂症是一种多基因疾病，遗传风险由分布在基因组中的常见和罕见等位基因决定。少数罕见的有害拷贝数变异 (CNV) 与个体患精神分裂症风险中度至大幅增加有关。这些缺失和重复也与一系列神经发育障碍有关。对精神分裂症患者进行 CNV 诊断研究很可能是临床精神病学中基因检测的首批例子之一。目前正在确定其先决条件。
通过对细胞学阴性脑脊液进行纳米孔测序快速诊断脑淋巴瘤
影响中枢神经系统的血液系统肿瘤，最突出的是侵袭性 B 细胞淋巴瘤，需要快速诊断（通常通过立体定向活检）以启动治疗，从而促使采用非侵入性方式 [6]。在具有挑战性的病例中，脑脊液 (CSF) 的 DNA 甲基化 (DNAmeth) 和拷贝数变异 (CNV) 分析可能满足这一需求。健康和肿瘤细胞，包括中枢神经系统淋巴瘤 [11]，可能会将 DNA 片段脱落到血液和脑脊液中作为无细胞 DNA (cfDNA)。此外，细胞碎片可以形成沉淀 DNA (seDNA)。在几例儿童高级别脑肿瘤中，CSF 含有足够量的肿瘤衍生 cfDNA (cf-tDNA)，可通过基于连接的纳米孔测序进行基于甲基化和 CNV 的肿瘤分类 [ 1 ]，并通过各种方法进行疾病监测 [ 15 ]。目前，这些方法需要费力的样品处理和昂贵的基础设施。在这里，我们已经将我们的快速无监督机器学习 (ML) 方法 [ 9 ] 改编为 CSF，用于对淋巴瘤和其他恶性脑肿瘤（包括转移瘤）进行鉴别诊断的病例。我们在两例 CNS 淋巴瘤病例中展示了它的临床应用。允许第二天将纳米孔测序衍生的甲基化模式与泛癌表观基因组和 CNV 数据进行比较
中心氧气
SNV：单核苷酸变体； Indels：小插入/删除； CNV：副本编号变化； UPD：单亲疾病； mtDNA：线粒体DNA * CNV检测软件灵敏度> 95％；但是，对于重复和同源区域（例如伪基因）以及跨越两个或更少外显子的事件，可能会降低这种敏感性。**质量低和/或不清楚的变体通过正交方法确认：SNV和Indels通过Sanger测序； CNVs by Multiplex ligation-dependent probe amplification (MPLA), quantitative polymerase chain reaction (qPCR) or chromosomal microarray (CMA) *** Screening of UPD is performed using an in-house algorithm for Mendelian Inheritance Errors (MIE) to detect runs of homozygosity (ROH) for the well-known clinically relevant chromosomal regions Guaranteed internal必要时使用CMA进行验证测试。
通过基因了解拷贝数变异：16p11.2 缺失和重复综合征的分子视角
神经发育障碍 (NDD) 包括广泛的病理状况，影响全球 4% 以上的儿童，具有共同的特征并呈现出多样化的遗传来源。它们包括临床定义的疾病，例如自闭症谱系障碍 (ASD)、注意力缺陷多动障碍 (ADHD)、运动障碍例如抽动症和图雷特综合症，但也包括更加异质性的疾病，例如智力障碍 (ID) 和癫痫。精神分裂症 (SCZ) 最近也被提出属于 NDD。NDD 的相对常见原因是拷贝数变异 (CNV)，其特征是染色体一部分的增加或丢失。在这篇综述中，我们重点关注 16p11.2 染色体区域的缺失和重复，这些缺失和重复与 NDD、ID、ASD 以及癫痫和 SCZ 有关。人类携带者呈现的一些核心表型可以在动物和细胞模型中重现，这也突出了 16p11.2 CNV 相关表型所依赖的显著神经生理和信号传导改变。在这篇综述中，我们还概述了 16p11.2 基因座内的基因，包括部分已知或未知功能的基因以及非编码 RNA。在调节与 16p11.2 缺失相关的一些病理表型方面，MVP 和 MAPK3 之间观察到了一种特别有趣的相互作用。阐明它们在细胞内信号传导中的作用及其功能联系将是设计 16p11.2 CNV 相关综合征新治疗策略的关键步骤。