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开发 KCC2 疗法治疗神经系统疾病
KCC2 是 CNS 神经元特异性氯化物挤出机，对于跨膜氯化物梯度的建立和维持至关重要，从而实现 CNS 内的突触抑制。在此，我们强调 KCC2 功能减退是一种基本且保守的病理，导致神经元回路兴奋/抑制 (E/I) 失衡，而这种失衡是癫痫、慢性疼痛、神经发育/创伤/退行性/精神疾病的根本原因。事实上，在获得性和遗传因素的下游，多种病理（例如，兴奋过度和炎症）汇聚在一起，削弱 CNS 中依赖 KCC2 的抑制。当 KCC2 功能减退时，受影响的神经元会因对 GABA/甘氨酸的抑制反应受损而失去抑制。这会导致神经元兴奋过度、神经元回路内失去抑制以及神经功能紊乱。最近，KCC2 被确定为癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的基因验证靶点，人类 SLC12A5 基因的致病突变与精神/情绪障碍有关。KCC2 上调药物的广泛治疗效用与其在确定 GABA 能神经传递抑制活性方面的关键作用有关，GABA 能神经传递是多种药物广泛针对的机制。然而，在 KCC2 功能减退的情况下，GABA 能神经传递可能会去极化/兴奋，从而削弱内源性神经元抑制，同时也限制了针对/需要 GABA 能通路抑制的现有疗法的有效性。一些临床前报告显示，KCC2 上调治疗可挽救和提高抗癫痫和镇痛药物的疗效。因此，首创的 KCC2 增强疗法将提供一种新机制，用于恢复生理性中枢神经抑制并解决 E/I 失衡病理患者的耐药性。本文，我们讨论了开发首创的 KCC2 疗法治疗神经系统疾病患者的进展和进一步的工作。
皮质微结构梯度捕获颞叶癫痫中的记忆网络重组
颞叶癫痫（TLE）是最常见的耐药性癫痫之一，与旁皮脑区域的病理学有关，尤其是在中颞叶中。TLE中的认知功能障碍是经常发生的，并且特别影响情节记忆。至关重要的是，这些困难挑战了患者的生活质量，有时不仅仅是癫痫发作，强调了评估TLE认知功能障碍的神经过程以改善患者的管理。我们的工作利用了一种新型的概念和分析方法，以根据高分辨率MRI分析来评估皮质区域之间微结构差异的空间梯度。梯度轨道轨道区域到区域内的区域变化和骨髓结构的结构，作为结构和功能性组织的系统级别量度。比较了21例患者和35个健康对照之间的皮质范围的微结构梯度，我们观察到了这种梯度在TLE中的组织，这是由于旁皮皮质之间的微观结构分化降低以及剩余的皮质在同侧颞骨和背侧外发前额外区域的显着异常。发现在独立队列中复制。使用独立的验尸数据集，我们观察到体内发现反映了皮质细胞结构中的地形变化。我们确实发现，TLE中微观结构分化的宏观变化反映了帕拉林比克和原发性/运动区域的相似性的增加。与疾病相关的转录组学可以进一步显示我们发现对其他常见癫痫综合征的特异性。最后，微结构的推导与在情节内存功能性MRI范式中看到的认知网络回归有关，并且与任务准确性的个体差异相关。总的来说，我们的发现表明了副层副反应和剩余皮层之间的微体系分化降低的模式，为大规模功能网络重组和TLE的认知功能障碍特征提供了一个结构上的解释。
验证生物医学研究的动物模型和工具
执行摘要在2020年11月24日举行了关于验证动物模型和生物医学研究工具的虚拟研讨会的10个会议。该研讨会旨在讨论生物医学研究中使用的动物模型的状态和需求的场所。第二会议的重点是开发工具和技术，以使斑马鱼模型生物用于临床前研究。参与者强调了斑马鱼模型在疾病研究和药物发现中的独特价值。讨论的主题包括遗传性癫痫，未诊断的人类疾病，脊柱侧弯，细胞条形码，传染病和罕见疾病。几位参与者指出，应该解决成像成年斑马鱼的挑战。在会议期间，确定了以下需求：（1）考虑常见和不常见的人类疾病的遗传异质性，以及开发涉及许多突变的斑马鱼模型的潜力，（2）其他细胞类型 - 特异性启动子和策略以及使用有效的Zebraf Zebraf tosod and od nor Inter（4）的策略（4）检测并调节特定细胞类型中斑马鱼蛋白的功能。此外，基因组和基因编辑技术（例如CRISPR，用于谱系追踪[SCGENTALT]的合成靶阵列的单细胞基因组编辑[Scgestalt]，CRISPR介导的整合录音带[犯罪]）被强调，因为他们作为研究的高优势领域的承诺。最后，还强调了支持技术开发和实施，研究中心，财团，数据库和筛选库的需求。几位参与者表达了他们对研究基础设施计划办公室（ORIP）的渴望，以进一步支持初步模型开发，与研究其他模型生物体的研究人员的协作互动以及与该领域的新研究人员的互动。会议联合主席丽贝卡·布尔丁（Rebecca Burdine），普林斯顿大学威廉·塔尔伯特（William Talbot）俄勒冈大学伦纳德大学，医学博士，波士顿儿童医院
描述与STXBP1相关疾病的临床和发育结果
STXBP1相关疾病是最常见的遗传性癫痫和神经发育障碍之一。然而，尚未详细描述纵向癫痫病程和发育终点，这是临床试验准备就绪的关键先决条件。在这里，我们评估了162名患有STXBP1相关性疾病的人的1,281个累积患者年度癫痫发作和发育历史，并建立了自然历史框架。STXBP1相关疾病的特征是生命的第一年的动态癫痫发作模式，而幼儿期神经发育轨迹的变异性很高。癫痫发作在癫痫发作类型之间有所不同，婴儿痉挛的累积发作为6个月，局灶性发作的癫痫发作27个月。癫痫病历史在生命的前两年之间在变体亚组之间有分歧，当时蛋白质截断的变异和sTXBP1（n = 39）中有蛋白质截短的变异和缺失的人更有可能在5到6个月之间进行婴儿痉挛，随后是癫痫发作的人，随后是癫痫发作的人（n = 30），率高于30次，而seiz的风险增加了。的发展结果，包括总运动功能度量-66项目集以及Peabody发育运动量表的抓地力和视觉运动集成子集。终点的量化显示在生命的头五年中，临床亚组之间的出现分层很大，在患有和没有婴儿痉挛的人之间最为突出。我们发现，与患有更严重癫痫发作的人相比，儿童早期至晚期的癫痫发作后，癫痫发作的患者在12个月的生命中被癫痫发作抵消了12个月的癫痫发作轨迹，其中包括早期癫痫发作更为严重的人。抗塞氏菌药物反应的表征显示，随着时间的流逝，年龄依赖性反应，苯巴比妥，左甲乙酰氨酸，托托拉胺和肾上腺皮质性激素有效地减少了生命的第一年，而Clobazam和Clobazam和Ketenitig饮食则有效地有效地进行了长期癫痫发作。使用癫痫发作频率作为主要结果的虚拟临床试验在整个年龄范围内带来了广泛的试验成功概率，在1年至3.5岁之间的童年概率最高。总而言之，我们使用标准措施划定了STXBP1相关疾病中的癫痫和发育轨迹，为解释未来的治疗策略提供了基础，并为理性试验设计提供了信息。
癫痫的基本机制
第3章癫痫的基本机制John G.R.牛津大学癫痫发作的杰弗里斯药理学系通常涉及神经元的过度解雇和同步。这打断了所涉及的大脑部分的正常工作，从而导致特定类型的癫痫类型的临床症状和符号学。本章将概述癫痫放电的基本机制，特别是在局灶性癫痫的细胞电生理学方面。它将概述阐明癫痫发作期间“超同步”神经元活动的概念的最新进展。局灶性癫痫活性局灶性癫痫发生在新皮层和边缘结构中，包括海马和杏仁核。在一系列实验模型上进行的工作产生了有关简短（约100 ms）癫痫事件的详细理论，该事件类似于在具有局灶性癫痫的人EEG中经常发现的“间歇性尖峰”。实验性间歇放电的特征是突然在当地大多数神经元中同步发生的“阵发性”去极化移位（PDSS）。这些是大型去极化，即2040mV，这使神经元燃烧了快速的动作电位。PDS具有巨大的兴奋性突触后电位（EPSP）的特性，并且取决于谷氨酸，这是大脑中主要的兴奋性突触发射机。这个巨大的EPSP是由同一人群中许多其他神经元的同时激发驱动的。这种连接的概率可以很低。例如，海马中的随机选择的锥体细胞的2％之间的〜12％。PDS还取决于神经元的soma树突区域的内在特性，例如电压 - 敏感的钙通道可以产生缓慢的去极化，从而驱动多个快速（钠通道）动作电位。在许多实验模型上的结合实验和理论工作表明，以下特征足以用于这种癫痫发射：兴奋性（通常是金字塔）神经元必须使连接到突触网络。由于单个突触的特性和/或由于突触前神经元的发射模式（由于电压敏感性的去极化通道引起的爆发爆发意味着突触电位可以汇总）。本质上，神经元需要很有可能将其突触后靶标超过阈值。神经元的种群必须足够大（“最小骨料”类似于核裂变炸弹的临界质量）。此最低骨料允许神经元与几个突触中的几乎所有人群中的所有其他人建立联系，从而使一小部分神经元的活动在适当的条件下可以非常迅速地通过人群传播。不同的联系意味着神经元种群是在近距离进展中募集的。在实验模型中，最小癫痫骨料可以低至10002000神经元，但在人类癫痫灶中可能更大。
立场声明
颅内神经调节治疗儿科耐药性癫痫背景据估计，全球约有 1% 的儿科人口，即全世界 1100 万名儿童和青少年患有癫痫。1,2 其中 30% 的患者患有耐药性癫痫 (DRE)，3 这使他们需要接受手术干预。4,5 鉴于控制不佳的癫痫会导致过早死亡的显著增加，6,7 以及 DRE 对儿童大脑发育和神经心理和认知结果的有害影响，8 必须尽早识别和治疗这一脆弱人群的 DRE。9–11 立场声明政府、私人付款人和卫生系统应支持在患者的多学科治疗团队认为合适的情况下，对患者使用颅内神经调节装置，无论其年龄如何。越来越多的文献表明，这些设备并非“研究性的”，使用这些设备可以为患者和付款人带来长期成本节省。儿童大脑容易受到癫痫活动造成的急性干扰和长期损伤，因此需要紧急和尽早关注。颅内神经调节为成千上万的患者及其大脑提供了成长和发育的机会，而不会受到不受控制的癫痫的破坏性影响。基本原理儿童患者的 DRE 定义与成年人群没有什么不同。12虽然许多 DRE 患者有资格接受切除手术，即通过消融确定的致痫区来治愈疾病，但相当一部分患者患有更为弥漫的病理或综合征，无法通过治愈方法治疗，或者癫痫发作源于无法切除的重要区域，否则会造成严重的功能障碍。 4,5 因此，神经调节在癫痫手术治疗中发挥着重要作用，可显著减少癫痫发作，其效果通常超过后续药物试验的预期。迷走神经刺激 (VNS) 于 1997 年首次获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准，并于 2017 年获得 FDA 批准，可用于 4 岁以上的 DRE 患者。这种疗法可使大多数 DRE 患者的癫痫发作减少 50%，13,14 包括有遗传病因的患者。14 颅内神经调节的出现极大地改变了 DRE 治疗格局。自 FDA 于 2013 年批准对 18 岁以上的 DRE 患者进行反应性神经刺激 (RNS) 和 2018 年批准对深部脑刺激 (DBS) 以来，数千名患者已安全地接受了颅内神经调节手术，DBS 的 7 年随访和 RNS 的 9 年随访中，总体中位癫痫发作减少了高达 75%。13,15 与 VNS 相比，因此，DBS 和 RNS 代表了 DRE 治疗的重大进展。令人难以置信的是，这些患者原本没有其他治疗选择，而且许多人已经接受了 VNS。16 功能皮质受损的患者、17 遗传性癫痫、18,19 发育性和癫痫性脑病 (DEE)（如 Lennox-Gastaut）
Ovid Therapeutics
You can identify forward-looking statements because they contain words such as “will,” “may,” “plan,” “believes,” intends,” “anticipates,” “design,” “advance,” “target,” “seek,” “expects,” “demonstrates,” “observe,” and “potential,” and similar expressions (as well as other words or expressions referencing future events, conditions or circumstances).
儿科脑电图的过去、现在和未来
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