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通过 CRISPR 辅助 ssODN 介导的同源定向修复对绵羊进行 Otoferlin 基因编辑
OTOF 基因编码耳蜗内毛细胞中表达的耳蜗蛋白，其不同突变会诱发一种耳聋，而耳聋是人类无综合征隐性听觉神经病谱系障碍的主要原因。我们报告了使用与不同 Cas9 成分（mRNA 或蛋白质）相关的 CRISPR 系统，在单链寡脱氧核苷酸 (ssODN) 辅助下诱导同源定向修复 (HDR)，生成了第一个 OTOF 突变大型动物模型。使用不同浓度的两个靶向外显子 5 和 6 的 sgRNA 与 Cas9 mRNA 或蛋白质 (RNP) 结合，并与靶向外显子 5 中 HDR 的 ssODN 模板混合，该模板包含两个 STOP 序列。共出生 73 只羔羊，其中 13 只出现插入/缺失突变（17.8%），其中 8 只（61.5%）通过 HDR 发生敲入突变。较高浓度的 Cas9-RNP 能更有效地诱导靶向突变，但对胚胎存活率和妊娠率有负面影响。本研究首次报道了 OTOF 破坏绵羊的产生，这可能有助于更好地理解和开发与遗传疾病相关的人类耳聋的新疗法。这些结果支持使用 ssODN 辅助的 CRISPR/Cas 系统作为牲畜基因编辑的有效工具。
基于DBSCAN算法的电压暂降同源性检测
摘要：高科技制造业中使用的逆变器、交流接触器等设备对电压暂降十分敏感，电压暂降可能造成设备故障、生产中断、数据丢失、敏感设备损坏、能源供应不稳定等。一次短路故障可能触发多个电能质量监测装置记录电压暂降波形，电压暂降数据冗余问题严重影响数据应用。因此识别电压暂降源对于科学合理评估区域电网电压暂降严重程度具有重要意义。因此本文提出了一种基于DBSCAN算法的电压暂降源识别算法。通过采用合适的特征工程，选取三维聚类特征，再通过迭代方法选取合适的聚类算法参数进行聚类，最后通过6个聚类评价指标评估算法效果。利用某省电力公司提供的数据在jupyter notebook编程平台上进行实验，最终结果证明了所提算法的有效性。关键词：电压暂降 聚类 DBSCAN 电压暂降同源性检测 1.引言 电压暂降造成微电子、智能控制等精密加工行业的生产中断，给用户带来巨大的经济损失，成为投诉最多的电能质量问题[1]，[2]。一次短路故障可能触发多个电能质量监测装置记录电压暂降波形。电压暂降数据的冗余严重影响数据应用[3]，[4]，并可能导致对区域电网电压暂降严重程度的高估[5]。同时，对同一电压暂降源引起的多条数据进行重复分析会增加计算强度和复杂度。将多次电压暂降事件识别为同一电压暂降源是电能质量监测领域亟待解决的问题。识别出同一电压暂降源可以减少电网电能质量监测系统的数据冗余，避免对区域电能质量水平做出高估。它是明确区域电网电能质量水平的必要前提，对于科学合理评估区域电网电压暂降严重程度具有重要意义。电压暂降源识别就是对短时间内监测到的多个电压暂降数据进行分类，将同一电压暂降源引发的电压暂降监测数据归为一类。近年来，国内外对电压暂降源进行了大量研究，现有的研究主要包括特征提取与选择[6]、数据挖掘与机器学习算法[7]，[8], [9], 算法融合与集成 [10]。综上所述, 本文提出了一种基于 DBSCAN 算法的同源性识别方法, 并使用某省电力公司提供的 10049 条临时掉电数据进行了聚类实验。最后对聚类结果进行了 6 个聚类评价指标的评估, 证明了该方法的准确性和有效性
爆炸练习的初步草稿：检测和解释遗传同源性
基本的局部比对搜索工具（BLAST）是一个程序，该程序报告了数据库中查询序列和序列之间的局部相似性区域（在核苷酸或蛋白质水平上）。检测序列同源性的能力使我们能够确定基因或蛋白质是否与其他已知基因或蛋白质有关。检测序列同源性还促进了由多个基因共享的保守域和基因家族成员的鉴定。BLAST之所以流行，是因为它可以有效地识别两个序列之间局部相似性的区域。更重要的是，BLAST基于强大的统计框架。此框架允许BLAST确定两个序列之间的比对是否具有统计学意义（即，获得与该分数或更高偶然得分的比对的概率很低）。在进行注释之前，重要的是要了解我们在分析中使用爆炸时所做的推论。进化论的理论提出，所有生物体都通过共同祖先的形成降临。在分子水平上，祖先DNA序列随时间差异（通过点突变的积累，重复，缺失，转置，重组事件等）在
认知本体论在认知同源性方面：大脑的作用，
图3示意图（改编自Difrisco，Love and Wagner，2020）的“配对gnathostome附属物”。脊椎动物胚胎中肢体芽的发育先于配对附属物的发展（例如鳍和四肢）。双向箭头示意性地描述了组织类型之间的局部激素驱动的相互作用；肢体发育由四个肢体芽中的四个信号中心精心策划。此处包括两个最著名的信号中心，作为带有信号梯度的箭头。ZPA建立了肢体的前后组织组织，AER建立了近端组织。这些信号传导中心形成了一个复杂的，有因果关系的，共同决定肢体身份的必要机制。他们的活动是相互依存的，相互加强（Difrisco，Love and Wagner，2020）。CHIM的上游（其因果“输入”）是相对未分化的，宽松的中胚层胚胎组织； CHIM的下游（其因果“输出”）是具有可识别的组织类型和肢体组织的结构。然后通过进一步的过程来修改这种基本的肢体结构，以确定可能的肢体表型，例如上面讨论的五达乙酰基前肢表型。
针对同源性定向修复进行精确基因编辑的先进趋势：小分子和改良的 CRISPR-Cas9 系统的综合回顾
摘要 简介：基于成簇的规律间隔的短回文重复序列及其相关蛋白 (CRISPR-Cas) 的技术通过诱导位点特异性双链断裂 (DSB) 在宿主基因组中产生靶向修饰，而位点特异性双链断裂可作为体外和体内模型中同源定向修复 (HDR) 的底物。HDR 通路可以增强外源 DNA 模板掺入 CRISPR-Cas9 介导的 DSB 位点。由于 HDR 通路的速率低，精确基因组编辑的效率降低。提高 HDR 的效率可以提供基于 CRISPR-Cas9 技术的快速、简便和准确的技术。方法：本研究概述了基于小分子和改进的 CRISPR-Cas9 系统的精确基因组编辑策略的尝试。结果：为了提高靶细胞中的 HDR 率，已经引入了几种合理的策略，例如生成 CRISPR 效应嵌合蛋白、抗 CRISPR 蛋白、用供体模板修饰的 Cas9，以及使用经过验证的合成或天然小分子来抑制非同源末端连接 (NHEJ)、刺激 HDR 或同步细胞周期。最近，高通量筛选方法已被用于鉴定与 CRISPR 系统一起可以通过 HDR 调节精确基因组编辑的小分子。结论：刺激 HDR 成分或抑制 NHEJ 可以提高 CRISPR-Cas 介导的工程系统的准确性。生成嵌合可编程内切酶提供了这种机会来引导 DNA 模板靠近 CRISPR-Cas 介导的 DSB。小分子及其衍生物还可以有效地阻断或激活某些 DNA 修复途径，并为提高 HDR 效率带来新的视角，尤其是在人类细胞中。此外，小分子库的高通量筛选可以发现更多有前景的化学物质，从而改善 HDR 效率和 CRISPR-Cas9 系统。
IDT 使用 Alt-R CRISPR-Cas9 系统和 Megamer ssDNA 片段进行同源定向修复 (RUO21-0293_003 03/24)
* 我们保证针对人类、小鼠、大鼠、斑马鱼或线虫基因的预设计 gRNA 的性能。对于其他物种，您可以使用我们的专有算法来设计定制 gRNA。如果您有自己的或来自出版物的 gRNA 原型间隔物设计，请使用我们的设计检查工具评估它们的靶向和脱靶潜力，然后再订购使用我们的 Alt-R gRNA 修饰合成的 gRNA。有关预设计 gRNA 保证的详细信息，请参阅 www.idtdna.com/CRISPR-Cas9。
通过 CRISPR 介导的同源性定向修复和双 AAV6 转导系统将嵌合抗原受体靶向递送到 T 细胞中
摘要：CAR-T 细胞疗法涉及通过在 T 细胞表面添加嵌合抗原受体 (CAR) 对 T 细胞进行基因改造，使其识别和攻击肿瘤细胞。在本研究中，我们使用 AAV 血清型 6 (AAV6) 的双重转导将抗 CD19 CAR 整合到人类 T 细胞的已知基因组位置。第一个病毒载体表达 Cas9 内切酶和针对 T 细胞受体 alpha 恒定基因座的向导 RNA (gRNA)，而第二个载体携带用于同源介导的 CAR 插入的 DNA 模板。我们评估了三种 gRNA 候选物并确定了它们在产生插入/缺失方面的效率。AAV6 成功地在体外传递了 CRISPR/Cas9 机制，双重转导的分子分析表明 CAR 转基因整合到了所需位置。与通常用于生成 CAR-T 细胞的随机整合方法相比，靶向整合到已知基因组位点可以降低插入诱变的风险，并提供更稳定的 CAR 表达水平。至关重要的是，这种方法还可以敲除内源性 T 细胞受体，从而允许从同种异体供体中提取靶细胞。这带来了令人兴奋的“现成”通用免疫疗法的可能性，这将大大简化 CAR-T 细胞的生产和给药。
闭合曲线中同源性检测的恒定时间量子算法
给定一个闭二维流形或曲面上的大小为 L 的环或更一般的 1-循环 r（用三角网格表示），计算拓扑学中的一个问题是它是否与零同源。我们在量子环境中构建和解决这个问题。给定一个可以用来查询闭曲线上边的包含情况的 oracle，我们设计了一个用于这种同源性检测的量子算法，相对于环 r 上边的大小或边数，其运行时间为常数，只需要使用一次 oracle。相比之下，经典算法需要使用 Ω( L ) oracle，然后进行线性时间处理，并且可以通过使用并行算法将其改进为对数时间。我们的量子算法可以扩展以检查两个闭环是否属于同一个同源类。此外，它可以应用于同伦检测中的一个特定问题，即检查闭二维流形上的两条曲线是否不是同伦等价的。
Simplicial同源性全球脑电信号提取的情绪识别
摘要：情绪识别是人类功能的重要组成部分。TextColorredit使个人能够对环境事件做出适当的反应并发展自我意识。大脑计算机接口（BCI）技术中的快节奏开发技术必须使未来的智能机器能够数字化和识别人类的情绪。为了实现这一目标，除其他视觉提示外，人类和机器都依赖面部表情。虽然面部表情有效地识别情绪，但它们可以人工复制，需要持续的监视。近年来，由于深度学习和机器学习技术的进步，脑电图（EEG）信号的使用已成为一种流行的情感识别方法。基于EEG识别情绪的系统涉及测量暴露于情绪刺激（例如图像，声音或视频）的受试者的大脑中的电活动。然后，使用机器学习算法来从与特定情绪状态相对应的电活动数据中提取特征。提取的脑电图信号的质量至关重要，因为它影响了系统的整体复杂性和机器学习算法的准确性。本文提出了一种方法，以提高基于脑电图的情绪识别系统的准确性，同时降低其复杂性。该方法涉及优化脑电图的数量，其放置在人头皮上以及测量信号的目标频带，以最大程度地提高高和低唤醒水平之间的差异。用于此目的的优化方法，称为简单同源性全局优化（SHGO）。实验结果表明，最佳地放置的六电极构造可以比14-电极构造获得更好的准确度，从而导致电极数量的复杂性降低了60％以上。这种方法会赋予有希望的结果，从而提高了基于脑电图的情感识别系统的效率和准确性，这可能会对各种领域产生影响，包括医疗保健，心理学和人类计算机接口。
比较框内缺失，同源指导的修复和基于杜钦肌营养不良突变的主要编辑校正
1中国科学院生命科学学院，中国北京101408； zhaoxiaoy@genomics.cn 2拉尔斯·博伦德（Lars Bolund）再生医学研究所，金丁欧（Europe）高级生命科学研究所，bgi-qingdao，bgi-shenzhen，qingdao 2666555，中国； qukunli@genomics.cn（K.Q. ）; yanghm@genomics.cn（H.Y. ）; bolund@biomed.au.dk（L.B.） 3 Aarhus大学生物医学系，丹麦8000 Aarhus； benedetta.curci@outlook.it（B.C. ）; lin.lin@biomed.au.dk（L.L.） 4 Department of Biology, Copenhagen University, 2200 Copenhagen, Denmark 5 HIM-BGI Center, Hangzhou Institute of Medicine (HIM), Chinese Academy of Sciences, Hangzhou 310022, China 6 Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus University Hospital, 8200 Aarhus, Denmark * Correspondence: alun@biomed.au.dk;电话。 ： +45-224119441中国科学院生命科学学院，中国北京101408； zhaoxiaoy@genomics.cn 2拉尔斯·博伦德（Lars Bolund）再生医学研究所，金丁欧（Europe）高级生命科学研究所，bgi-qingdao，bgi-shenzhen，qingdao 2666555，中国； qukunli@genomics.cn（K.Q.）; yanghm@genomics.cn（H.Y.）; bolund@biomed.au.dk（L.B.）3 Aarhus大学生物医学系，丹麦8000 Aarhus； benedetta.curci@outlook.it（B.C. ）; lin.lin@biomed.au.dk（L.L.） 4 Department of Biology, Copenhagen University, 2200 Copenhagen, Denmark 5 HIM-BGI Center, Hangzhou Institute of Medicine (HIM), Chinese Academy of Sciences, Hangzhou 310022, China 6 Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus University Hospital, 8200 Aarhus, Denmark * Correspondence: alun@biomed.au.dk;电话。 ： +45-224119443 Aarhus大学生物医学系，丹麦8000 Aarhus； benedetta.curci@outlook.it（B.C.）; lin.lin@biomed.au.dk（L.L.）4 Department of Biology, Copenhagen University, 2200 Copenhagen, Denmark 5 HIM-BGI Center, Hangzhou Institute of Medicine (HIM), Chinese Academy of Sciences, Hangzhou 310022, China 6 Steno Diabetes Center Aarhus, Aarhus University Hospital, 8200 Aarhus, Denmark * Correspondence: alun@biomed.au.dk;电话。： +45-22411944