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木香萜烯的抗癌活性
癌症是一项全球性的健康挑战，给个人、家庭、社区和医疗保健系统带来了巨大的身体、情感和经济负担（WHO，2022 年）。根据 GLOBOCAN 2020，全球报告了 19,292,789 例新发癌症病例（Latha 等人，2016 年）。国际癌症研究机构 (IARC) 的预测表明，到 2040 年，新发癌症病例数量可能激增至 3020 万，相关死亡率为 1630 万（IARC，2020 年）。p53 被称为肿瘤抑制因子，是一种转录因子，可调节参与细胞凋亡、细胞周期调控、分化和 DNA 修复的各种基因的表达。这一关键作用使 p53 成为细胞防御癌症的关键组成部分，因为它参与了多种信号转导网络 (Biswas 等人，2023)。p53 失活和小鼠双微体 2 (MDM2) 水平升高与癌症发展有关。MDM2 通过直接拮抗 p53 的肿瘤抑制功能，在抑制 p53 的肿瘤抑制功能中起着核心作用。因此，抑制 p53-MDM2 相互作用代表了一种恢复 p53 肿瘤抑制功能的有前途的方法 (Priatna 等人，2022；Zhao 等人，2015)。
患者问题：肺癌的创新
ALK (4) NRAS (2) ARID1A (1) NRG1 (2) ATM (2) NTRK (6) ATR (1) P53 (1) BRAF (15) PALB (1) BRCA (2) PDGFR (2) CCND (1) PIK3 (5) CDK4/6 (1) POLD1 (2) CDKN2 (1) POLE (2) ctDNA (3) PRKC (2) CTNNB1 (1) PTCH1 (2) DDR (5) RAF (2) EGFR (10) RAS (2) ERK (2) RET (4) EWSR1 (1) ROS1 (5) EZH2 (1) SMO (1) FBXW7 (1) STK11 (1) FGFR (4) TAF15 (1) GNAQ/11 (2) TMB (4) HRD (7) TP53 （1） IDH （2） TSC （1） KIT （2） UGT1A1 （1） KRAS （24） CCNE1 （1） MDM2 （1） CLDN （3） MEK （3） FET （1） MET （5） FRa （1） MMR （2） FUS （1） MRD （2） HER2 （12） MSI-H （1） MAGE （2） MTAP （4） MUC （1） MYC （1） PD-L1 （12） Nectin-4 （2） PRAME （1） NF1 （6）
ROR2 通过 ERK 过度活化调节 p53 和 Bcl2 家族蛋白，增强黑色素瘤的化学耐药性
摘要背景：ROR2 是一种酪氨酸激酶受体，其表达在许多人类疾病中失调。在癌症中，ROR2 刺激增殖、存活、迁移和转移，并与更具侵袭性的肿瘤阶段相关。这项工作的目的是研究 ROR2 在黑色素瘤化学耐药性中的作用。方法：使用功能获得和丧失实验来研究 ROR2 在黑色素瘤中的生物学功能。使用结晶紫细胞毒性测定和膜联蛋白 V/碘化丙啶染色评估化疗药物和 BH-3 模拟物诱导的细胞死亡。使用蛋白质印迹法评估与细胞死亡有关的蛋白质的表达。使用 Student's t 检验和方差分析评估了操纵 ROR2 水平的细胞与对照细胞之间观察到的差异。结果：我们描述了 ROR2 通过增强黑色素瘤细胞对化疗药物和 BH-3 类似物的耐药性来促进肿瘤进展。我们证明 ROR2 在使用顺铂、达卡巴嗪、洛莫司汀、喜树碱、紫杉醇、ABT-737、TW-37 和维奈克拉治疗后减少了细胞死亡。这种影响是由抑制细胞凋亡介导的。此外，我们研究了与 ROR2 这一作用有关的分子机制。我们将 MDM2/p53 通路确定为 ROR2 的一个新靶点，因为 ROR2 正向调节 MDM2 水平，从而导致 p53 下调。我们还表明 ROR2 还会上调 Mcl-1 和 Bcl2-xL，同时负向调节 Bax 和 Bid 表达。ROR2 对这些蛋白质表达的影响是由 ERK 的过度激活介导的。结论：这些结果表明，ROR2 通过抑制细胞凋亡和增加化学耐药性促进黑色素瘤进展。这些结果不仅将 ROR2 定位为化学耐药性的标志物，而且还支持将其用作癌症的新治疗靶点。
glikosfingolipidy（GSL）摘要是关键...
glikosfingolipids（GSL）是细胞膜的关键组成部分，需要维持膜的功能和流动性，并且还参与了许多重要的细胞过程，包括凋亡和耐药性。癌症的进展通常与GSL表达的变化有关，但是关于大多数GSL物种的分子机制的详细研究仍然有限。早期的研究表明，半乳糖酰二酰胺（Galcer）及其合成酶，陶瓷半乳糖替代酶（UGT8）在乳腺癌（BC）和耐药性（Sheepdog等人 dival。 div al。 div al。2013）。ugt8是肿瘤侵袭性的关键指标，也是预测乳腺癌肺转移酶的潜在标志物（Dziegiel等人。2010）。Galcer充当抗遗传分子，增加了化学疗法诱导的乳腺癌细胞对凋亡的抗性。然而，从galcer到凋亡调节的确切信号通路尚不清楚。先前发现，Galcer的积累与促凋亡蛋白的表达降低相关，而mRNA TNFR1B/CD120B和TNFR9/CD137以及抗凋亡mRNA和BCL2蛋白的表达增加。为了进一步研究Galcer和这些凋亡基因之间的调节轨迹，使用了两个细胞模型：一种过表达模型，其中MCF.7细胞被UGT8和Galerce隔离了，以及使用三重阴性细胞系MDA-MB-231的功能丧失模型，其中UGT8和Galcer与CRIRPR/Cerpr/cers9沉默了。我们的结果表明，在两个细胞模型中，TNFRSF1B和TNFRSF9的mRNA水平的变化是Galcer变化这些基因启动子活性变化的结果。在过表达模型中，增加的Bcl2 mRNA是启动子活性增加的结果，而在模型损失模型中，Bcl2水平的降低与mRNA稳定性降低有关。这些转录变化与关键转录因子和凋亡调节剂的变化有关，p53。在负细胞系中，观察到p53水平升高，p53的生长有助于凋亡的严重程度，通过治疗阿霉素的治疗证实，在总p53水平及其磷酸化时观察到变化。通过使用siRNA抑制mRNA p53表达并测试这些基因的启动子和mRNA水平的活性，还通过抑制mRNA p53表达来调节BCl2，TNFRSF1B和TNFRSF9基因的直接参与。p53表达调控是通过MDM2蛋白发生的，MDM2蛋白在阳性细胞系中相对于Galcer过度氧化。反过来，MDM2受该法案的调节，该行为在含有galcer的细胞系中激活。最终发现，通过与表皮生长因子（EGFR）受体的直接或间接相互作用，Galcer以独立于配体的方式激活该受体。这种激活导致了文件跟踪的激活，这导致对阳性细胞系中的凋亡和药物相对于galcer的抗性。
最初发表于：塔克，伊丽莎白·R；艾琳（Jiménez），艾琳（Irene）；陈，琳迪；贝里尼，安吉拉； Gorrini，Chiara；伊丽莎白的卡尔顿； Gao，Qiong; Che，Harve
摘要◥目的：在大约10％的新诊断的神经母细胞瘤和ALK Ampli-fim-1％ - 2％的病例中鉴定出碱性激活突变。洛拉替尼是第三代播种淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，很快将与诱导性化学疗法同时给予藻类常见神经母细胞瘤的儿童。但是，已经报道了对单药治疗的耐药性，并且迫切需要改善反应持续时间的疗法。我们研究了Lorla-tinib与化学疗法或MDM2抑制剂Idasanutlin的临床前组合，因为最近的数据表明，可以通过激活p53-MDM2途径来克服ALK抑制剂的耐药性。实验设计：我们在评估劳拉替尼与化学疗法或Idasanutlin之前比较了临床前模型中的不同ALK抑制剂。我们在体内开发了三重化疗（CAV：环磷酰胺，阿霉素和长春新碱）
BRD4 介导的 p53 抑制是 AML 联合治疗的目标
急性髓系白血病 (AML) 是一种典型的致死性分子异质性疾病，几乎没有广谱治疗靶点。不同寻常的是，大多数 AML 保留了野生型 TP53，它编码促凋亡的肿瘤抑制因子 p53。激活野生型 p53 的 MDM2 抑制剂 (MDM2i) 和靶向 BET 家族共激活因子 BRD4 的 BET 抑制剂 (BETi) 均表现出令人鼓舞的临床前活性，但作为单一药物的临床活性有限。在这里，我们报告了 MDM2i 和 BETi 的组合对 AML 细胞系、原代人类母细胞和小鼠模型的增强毒性，这是因为 BETi 能够从 p53 靶基因中驱逐出意想不到的抑制形式的 BRD4，从而增强 MDM2i 诱导的 p53 激活。这些结果表明，野生型 TP53 和 BRD4 的转录抑制功能共同代表了 AML 潜在的广谱合成治疗脆弱性。
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 在癌症治疗中的应用：现在和未来
摘要：PROTACs是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的创新技术。与传统蛋白质抑制剂药物相比，PROTACs在肿瘤治疗的有效性、选择性和克服耐药性方面表现出优势，为抗癌药物的研发提供了新的思路。近二十年来，已开发出多种用于诱导肿瘤相关靶点降解的PROTAC分子，并进行了临床试验。本文全面回顾了PROTAC技术的历史里程碑和最新进展，重点介绍了PROTACs的结构、机制及其在靶向肿瘤相关靶点方面的应用，列举了几种基于CRBN、VHL、MDM2或cIAP1 E3连接酶的代表性PROTACs和正在进行抗癌临床试验的PROTACs。此外，还描述了当前研究的局限性以及未来的研究方向，以改进用于癌症治疗的PROTAC设计和开发。
短寿命蛋白质靶向降解的混杂因素
摘要 靶向蛋白质降解最近已成为药物发现的一种新选择。天然蛋白质半衰期预计会影响降解剂的功效，但它对靶向蛋白质降解的影响程度尚未得到系统探索。通过对蛋白质降解进行数学建模，我们证明靶向蛋白质的天然半衰期对降解剂诱导的蛋白质降解水平有显著影响，这可能会给筛选工作带来重大障碍。此外，我们还表明，在筛选短寿命蛋白质降解剂时，会阻碍蛋白质合成的药物（如 GSPT1 降解剂和一般细胞毒性化合物）会误认为是蛋白质降解剂。例如，在 GSPT1 降解和用阿霉素等细胞毒性药物治疗后，MCL1 和 MDM2 等短寿命蛋白质会消失。这些发现对靶标选择以及得出新药物作为真正的靶向蛋白质降解剂所需的对照实验类型具有重要意义。
全基因组 CRISPR 筛选揭示了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中 CREBBP 与 EP300 之间的合成致死相互作用
摘要 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是最常见的侵袭性淋巴系统恶性肿瘤，是一种高度异质性的疾病。在本研究中，我们进行了全基因组和转录组测序以及全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选，以研究活化的 B 细胞样 DLBCL 细胞系 (RC-K8)。我们在 RC-K8 中发现了一种独特的遗传必需性模式，包括对 CREBBP 和 MDM2 的依赖性。对 CREBBP 的依赖性与涉及 EP300 的平衡易位有关，这导致蛋白质的截短形式缺乏关键的组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 结构域。CREBBP 和 EP300 基因（B 细胞淋巴瘤中两个经常突变的表观遗传调节剂）之间的合成致死相互作用在之前发表的 CRISPR-Cas9 筛选和抑制剂测定中得到了进一步验证。我们的研究表明，将无偏功能筛选结果与基因组和转录组数据相结合，可以识别 DLBCL 中常见和独特的可用药物弱点，并且组蛋白乙酰转移酶抑制可以成为 CREBBP 或 EP300 突变病例的治疗选择。
PNC-27 和 PNC-28 是治疗癌症的最佳方法吗？
摘要 几十年来，人们一直在研究免疫治疗剂作为癌症的替代疗法。目前的研究表明，免疫疗法比放疗或化疗更安全。这归因于免疫疗法利用人体自身的防御系统，而不是吸收有害化学物质的机制。两种有效治愈癌症且没有额外化学毒性危险的免疫疗法是 PNC-27 和 PNC-28。这些肽是由纽约州立大学下州医学中心的一台超级计算机于 2000 年创建的。PNC-27 和 PNC-28 与 MDM2 -P53 肿瘤抑制复合物协同作用。它充当结合的竞争性抑制剂，增加细胞中 P53 的半衰期并协助消除癌细胞（Sarafraz-Yazdi E、Bowne WB 等，2010 年）。这些免疫疗法药物还具有结合细胞膜并裂解细胞的能力。 PNC-27 和 28 的临床试验取得了成功，目前该药物已在美国以外地区投入使用。尽管这种免疫疗法确实存在一些副作用，但研究表明，这种免疫疗法可以成为一种成功的策略，可以消除癌症并确保不会复发。