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合成剂量补偿miRNA回路允许精确基因治疗RETT综合征
基因疗法的长期挑战是在紧密的治疗窗口内表达对剂量敏感的基因。例如，MECP2功能的丧失会导致RETT综合征，而其重复会导致MECP2重复综合征。病毒基因递送方法在单个细胞中生成可变数量的基因拷贝，从而需要基因剂量不变的表达系统。在这里，我们引入了一个基于紧凑的miRNA，不一致的前馈回路，该回路可实现细胞和大脑中MECP2表达的精确控制，并改善基于AAV的RETT综合征基因疗法的小鼠模型。内源性和异位MECP2 mRNA的单分子分析揭示了在广泛的基因剂量上的精确，持续的表达。在攻击大脑的AAV Capsid中系统地交付，该电路在超过24周内强烈抑制了RETT行为症状，表现优于不受监管的基因治疗。这些结果表明，基于合成miRNA的调节回路可以使精确的体内表达能够提高基因治疗的安全性和功效。
RETT综合征小鼠模型中无痛神经生长因子的神经缺陷的逆转
RETT综合征是一种罕见的遗传神经发育疾病，影响了全球超过1万名女性，是由X-染色体 - 粘合体分配的甲基-CPG结合蛋白2（MECP2）基因引起的。尽管科学界做出了巨大的努力，但仍需要对这种毁灭性疾病进行治疗。在这里，我们通过雌性MECP2 +/ - 小鼠中的非侵入性鼻内递送测试了神经生长因子（NGF）的无痛静脉素（NGF）的治疗作用。，以前的工作证明了通过鼻输送途径在小鼠大脑中对HNGFP的生物分布广泛。 我们报告说（i）用HNGFP对MECP2 +/ - 小鼠的长期终身治疗，从2个月大时开始，具有生存的机会，同时也大大改善了行为参数。 此外，当我们评估（ii）（ii）短期1个月长的HNGFP治疗所带来的表型变化时，从3个月大（最初症状出现后）开始，我们观察到了众所周知的NGF NGF NGF，胆碱能神经元的神经元目标的营救，胆碱能神经元。 此外，我们揭示了MECP2 +/ - div>中小胶质形态的缺陷，以前的工作证明了通过鼻输送途径在小鼠大脑中对HNGFP的生物分布广泛。我们报告说（i）用HNGFP对MECP2 +/ - 小鼠的长期终身治疗，从2个月大时开始，具有生存的机会，同时也大大改善了行为参数。此外，当我们评估（ii）（ii）短期1个月长的HNGFP治疗所带来的表型变化时，从3个月大（最初症状出现后）开始，我们观察到了众所周知的NGF NGF NGF，胆碱能神经元的神经元目标的营救，胆碱能神经元。此外，我们揭示了MECP2 +/ - div>中小胶质形态的缺陷
致RETT综合征社区的信 - 2024年3月
NGN-401是一种研究基因疗法，作为RETT综合征的一次性治疗。它旨在将全长人MECP2基因的功能拷贝直接传递到中枢神经系统中，中枢神经系统中存在引起RETT综合征的MECP2基因的非功能副本。NGN-401使用Neurogene的精确技术，该技术旨在控制MECP2转基因表达并避免过表达。在3月4日的更新中，我们宣布我们实施了一系列先前计划的更改以扩展研究。进行了这些更改，以生成更强大的数据集，以告知未来注册研究的设计，或者在像FDA这样的机构可以决定是否批准使用药物在临床试验之外使用药物之前所需的研究。
神经前体细胞通过激活干扰素γ途径来挽救RETT综合征的症状
神经前体细胞（NPC）在几种神经系统疾病中移植的有益作用已很好地确定，它们通常是由免疫调节和神经营养分子的分泌介导的。因此，我们调查了代表女孩严重智障原因的RETT综合征（RTT）是否可能受益于基于NPC的治疗方法。使用体外共培养，我们证明，通过感知病理环境，NPC分泌的因子诱导MECP2典型的形态学和突触缺陷的恢复，典型的MECP2有效神经元。在体内，我们证明了RTT小鼠中NPC的脑内移植显着改善神经功能。为了揭示了介导的益处的分子机制，我们分析了移植动物的转录范围，并揭示了干扰素γ（IFNγ）途径的可能涉及的可能涉及。因此，我们报告了IFNγ挽救突触缺陷的能力，以及MECP2降低模型的运动和认知改变，从而将这一分子途径作为RTT的潜在治疗靶标。
神经病学 - 日本事先授权政策
可以使用授权的供应商指南来支持医疗必要性和其他覆盖范围确定。c Igna n nation f ormulary c超老大：o verview daybue用于治疗成人和儿科患者≥2岁患者的RETT综合征。1疾病概述RETT综合征是一种神经发育疾病，其特征是典型的早期生长和发育，其次是发育速度放缓，手部功能使用丧失，独特的手动运动，大脑的慢速和头部生长，步行，癫痫发作，癫痫发作和智力残疾的问题。2 RETT综合征的过程，包括发病年龄和症状的严重程度，因孩子而异。但是，RETT综合征的症状通常出现在6至18个月之间的儿童中，因为他们开始错过发展里程碑或失去能力。3 RETT综合征在全球每10,000至15,000个女性出生中发生，甚至在男性中甚至更稀少。RETT综合征估计会影响全球所有种族和种族。 2几乎所有RETT综合征的病例都是由甲基CpG结合蛋白2（MECP2）基因突变引起的。 MECP2基因包含合成一种称为甲基胞嘧啶结合蛋白2（MECP2）的蛋白质的指令，该蛋白质是脑发育所需的，它是可以增加或降低基因表达的生化开关。 典型或经典的RETT综合征是由Rett综合征的特征性疾病进展定义的，Rett综合征的特征性疾病进展是回归的时期，随后是恢复或稳定。RETT综合征估计会影响全球所有种族和种族。2几乎所有RETT综合征的病例都是由甲基CpG结合蛋白2（MECP2）基因突变引起的。MECP2基因包含合成一种称为甲基胞嘧啶结合蛋白2（MECP2）的蛋白质的指令，该蛋白质是脑发育所需的，它是可以增加或降低基因表达的生化开关。典型或经典的RETT综合征是由Rett综合征的特征性疾病进展定义的，Rett综合征的特征性疾病进展是回归的时期，随后是恢复或稳定。4,5经典/典型RETT综合征的诊断需要所有主要诊断标准，无需
通过CYP46A1过表达的RETT综合征调节脑胆固醇代谢
摘要：RETT综合征（RTT）是一种罕见的神经发育障碍，由X连锁基因甲基-CPG结合蛋白2（MECP2）突变引起，这是一种泛表达的转录调节剂。rtt导致智力低下和发育回归影响10,000名女性中的大约1个。目前，RTT没有治疗方法。因此，为患有RTT的儿童开发新的治疗方法至关重要。几项研究表明，RTT与胆固醇稳态中的缺陷有关，但首次通过调节该途径进行治疗评估。此外，基于AAV的CYP46A1过表达（参与胆固醇途径的酶）已被证明在几种神经退行性疾病中有效。基于这些数据，我们坚信CYP46A1可能是RTT的相关治疗靶标。在此，我们评估了静脉内AAVPHP.EB-HCYP46A1-HA在男性和雌性MECP2缺乏小鼠中的影响。应用的AAVPHP.EB-HCYP46A1转导了中枢神经系统（CNS）的基本神经元。CYP46A1的过表达减轻了男性和雌性MECP2敲除小鼠的行为改变，并延长了MECP2缺陷型雄性的寿命。与胆固醇途径相关的几个参数得到了改善，并且在处理的小鼠中证明了线粒体活性的校正，该小鼠通过神经保护作用强调了CYP46A1的明显治疗益处。IV递送AAVPHP.EB-CYP46A1的耐受性良好，在处理的小鼠的中枢神经系统中未观察到炎症。IV递送AAVPHP.EB-CYP46A1的耐受性良好，在处理的小鼠的中枢神经系统中未观察到炎症。总的来说，我们的结果强烈表明CYP46A1是一个相关的靶标，过表达可以减轻RETT患者的表型。
2024年11月11日
首先，我们对参加临床试验的家庭表示真诚的感谢。没有参与的RETT综合征的医学进步将是不可能的，我们很高兴他们选择参加NGN-401试验。我们还要感谢患者倡导组织和RETT综合征社区的持续合作伙伴关系。他们提供了关键的信息和见解，帮助我们设计了基因治疗临床试验，使患者和家庭的需求处于最前沿。NGN-401 NGN-401的背景是一种研究基因疗法，神经蛋白正在发展为RETT综合征的一次性治疗。RETT综合征是由MECP2基因突变引起的，NGN-401旨在提供全长人MECP2基因的功能副本（也称为transgene）。NGN-401是通过一种称为脑室内（ICV）给药的常见神经外科手术进行的，该程序已在临床前研究中表明，以将基因治疗提供给RETT综合征的基于大脑和神经系统的关键领域。NGN-401使用Neurogene的精确TM技术，该技术旨在控制MECP2转基因表达以避免过表达毒性。在正在进行的临床试验中，正在评估两种剂量水平NGN-401（低剂量和高剂量）。
低强度的脉冲超声刺激（Lipus）调节心脏内微电极植入后的小胶质细胞活化
forn yuen stessman ruzo 41％50％37％41％44％adcy3 adcy3 adcy5 adnp adnp adnp adnp adnp adnp agap2 agap2 agap2 akap9 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ankrd11 ankrd11 ankrd11 ankrd11 ankrd11 ankrd11 ap2s1 ariD1b ARID1B ARID1B ARID1B ARID1B Ash1l Ash1l Ash1l Ash1l Asxl3 ASXL3 ASXL3 Babrb3 Bcl11a Bcl11a Bcl11a BRIN2B BTRC CACNA1E C16ORF13 CELF4 CACNA2D3 CACNA2D3 CACNA2D3 CASK CAPN12 CDC42BPB CCSER1 CHD2 CHD2 CHD2 CHD2 CHD2 CHD8 CHD8 CHD8 CHD8 CHD8 CHD8 CHD8 CIC CIC CIC CMPK2 CLASP1 CLASP1 COL4A3BP CNABP CNABP CTNNNB1 CTNNB1 CTNNB1 CTNNB1 CTNB1 CTNBP2 CUL3 CUL3 CUL3 DEAF1 DDX3X DIP2C DDX3X DDX3X DDX3X DNMT3A DNMT3A DNMT3A DNMT3A DIP2A DNMT3A DPYSL2 DPYSL2 DLGP4 DLGAP4 DLGAP1 DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DOCK8 DSCAM DYSCAM DYSC1H1 DSCAM DSCAM DSCAM DRKAM DYRK1A DYRK1A DYRK1A dyrk1a dyrk1a dyrk1a EIF3G FMR1 FAM47A ERBIN ETFB FAM98C FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP2 GABRB3 GFAP GFAP GIGYF1 GIGYF1 GIGYF1 GIGYF1 GIGYF2 GIGYF1 GNAI1 GNAI1 GNAI1 GRIN2B Grin2B Gria1 Irf2BPL KDM6A HIVEP3 GRIN2B KCNQ3 ILF2 ILF2 KDM5B ITPR1 INTS6 KDM6B Kdm6B Kdm6B Kiaa0232 Kiaa2022 Katnal2 Katnal2 KMT2A KMT2A KDM5B KMT2C KMT2C KMT2C KMT2C KMT2E KMT2E KMT2E KMT5B KMT5B KMT5B KMT5B KMT5B KMT5B LDB1 LAMC3 MFRP MAP1A MECP2 MECP2 MECP2 MECP2 MECP2 MLANA MBD5 MED13L MED13L MED13 MED13 MED13L div>
Daybue（Trofinetide）年度审查日期：08/15/2024上次... 商业事先授权要求列表 过敏原测试I.政策说明II。相关... 肉毒杆菌毒素 - 纳博林毒素。pdf 策略：99005初始生效日期：08/01/1990主题：... 舌下过敏原提取物免疫疗法事先批准... 政策：Sucraid（Sarosidase）年度审查日期 降钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂 政策94002：乳房重建和相关程序
o Verview Daybue用于治疗成人和小儿患者≥2岁的小儿患者的RETT综合征。1 RETT综合征是一种神经发育障碍，其特征是典型的早期生长和发育，其次是发育速度放缓，手动使用功能性丧失，独特的手动运动，大脑的速度减慢和头部生长，步行，癫痫发作和智力残疾的问题。2 RETT综合征的过程，包括发病年龄和症状的严重程度，因儿童而异。但是，RETT综合征的症状通常出现在6至18个月之间的儿童中，因为他们开始错过发展里程碑或失去能力。3 RETT综合征在全球每10,000至15,000个女性出生中发生，甚至在男性中甚至更稀少。RETT综合征估计会影响全球所有种族和种族。 2几乎所有RETT综合征的病例都是由甲基CpG结合蛋白2（MECP2）基因突变引起的。 MECP2基因包含合成一种称为甲基胞嘧啶结合蛋白2（MECP2）的蛋白质的指令，该蛋白质是脑发育所需的，它是可以增加或降低基因表达的生化开关。 policy s Tatement此政策涉及使用盘子。 建议事先授权进行药房福利覆盖。 建议那些符合标准中覆盖条件的人以及提供的诊断的初始/扩展批准。 不建议批准的条件按照建议的授权标准列出。RETT综合征估计会影响全球所有种族和种族。2几乎所有RETT综合征的病例都是由甲基CpG结合蛋白2（MECP2）基因突变引起的。MECP2基因包含合成一种称为甲基胞嘧啶结合蛋白2（MECP2）的蛋白质的指令，该蛋白质是脑发育所需的，它是可以增加或降低基因表达的生化开关。policy s Tatement此政策涉及使用盘子。建议事先授权进行药房福利覆盖。建议那些符合标准中覆盖条件的人以及提供的诊断的初始/扩展批准。不建议批准的条件按照建议的授权标准列出。将审查未在本政策中未列出的用途的请求，以确保有效性的证据和逐案的医疗需求。由于评估和诊断接受牛皮治疗的患者以及不良事件和长期疗效所需的监测所需的专业技能，因此初步批准需要由牛bue开处方或与专门从事治疗疾病的医生进行或协商。在下面指出的初始批准期限提供了所有初始治疗的批准；如果允许重新授权，除非另有说明，否则需要对治疗的反应继续进行治疗。r ecommontion c Riteria无。
工程弓形虫Gondii分泌系统用于细胞内多种大型治疗蛋白向神经元的细胞内递送
在诸如血脑屏障之类的生物屏障中传递大分子，限制了它们在体内的应用。先前的工作表明，弓形虫弓形虫是一种自然从人肠道传播到中枢神经系统（CNS）的寄生虫，可以将蛋白质传递给宿主细胞。在这里，我们设计了T. gondii的内源性分泌系统，晶状体和致密颗粒，通过转化为毒素和gra16，将多个大型（> 100 kDa）治疗蛋白传递到神经元中。我们证明了使用成像，下拉测定，SCRNA-SEQ和荧光记者的培养细胞，脑器官和体内的递送以及探针蛋白活性。我们证明了小鼠腹膜内给药后的强大分娩，并表征了整个大脑的3D分布。作为概念证明，我们证明了GRA16介导的MECP2蛋白的大脑递送，MECP2蛋白是RETT综合征的假定治疗靶标。通过表征系统的潜在和当前局限性，我们旨在指导更广泛应用所需的未来改进。