XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemMECP2
主题：Trofinetide（Daybue®）口服溶液
雷特综合征是一种由甲基 CpG 结合蛋白 2 (MECP2) 基因自发突变引起的神经发育障碍。MECP2 基因是大脑发育所必需的，可激活和停用基因功能。这种疾病最常见于女性，每 10,000 名 12 岁以下女孩中就有 1 名患有该病。发育倒退在 1 至 4 岁之间最为明显，儿童会失去之前获得的运动、沟通和社交技能，随后进入停滞期。经典或典型的诊断标准包括一段倒退期，随后恢复或稳定，部分或完全丧失获得的目的性手部技能，部分或完全丧失口语能力，步态异常，以及重复的手部动作，如绞手/挤压、拍手/轻拍、张嘴和洗/揉搓。Trofinetide 是首个获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的治疗成人和 2 岁及以上儿童雷特综合征的药物。曲芬奈肽是大脑中天然存在的蛋白质甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸 (GPE) 的合成类似物。
昼夜节律从长凳到床边的免疫力：实用指南
rett综合征（RTT）是一种X连锁的发育性脑膜病，患病率约为10,000名女性[1]。典型的RTT和非典型RTT都属于RTT一词。在大多数患者中发现MECP2突变。非典型RTT包括单基因疾病，例如FOXG1综合，CDKL5缺乏症，MECP2重复综合体和与MECP2相关的严重新生儿性脑病，以及其他与其他发育性疾病有关3]。RTT患者的总死亡率为每年1.2％，其中20-26％是突然的和出乎意料的，并且怀疑多达35％的人是心肺逮捕。心脏呼吸停滞的遗体尚未完全阐明。主要原因包括癫痫发作（即癫痫中突然未诊断的死亡），自主性功能障碍或心律不齐[4]。Multiple cardiac abnormalities have been associated with RTT including subclinical biventricular myocardial dysfunc- tion, reduced heart rate (HR) variability, cardiac arrhythmias, and abnormal cardiac repolarization on electrocardiogram (ECG) (such as prolonged heartrate corrected QT (QTc) inter- val and nonspecific T-wave abnormalities) [5-11]。由于QTC的延长和心脏重极化的异质性增加与危及生命的心室心律不齐的风险增加有关，因此它们可能与RTT猝死有关[12，13]。然而，QTC测量值在RTT中是可变的，而T波异常仅在一个小病例序列的RTT [9，14]中被定性地描述为非特异性。自动鉴定异常心脏复极化的心电图特征对于RTT患者的风险分层和监视可能很重要。我们试图比较T波的定量形态特征，包括扁平度，不对称性和RTT患者之间的缺口和正常对照组。我们还调查了Re-
引文 Pepe G, Coco R, Corica D, Luppino G, Morabito LA, Lugarà C, Abbate T, Zirilli G, Aversa T, Stagi S 和 Wasniewska M (2024) 内分泌失调
雷特综合征 (RTT；OMIM ID 312750) 是一种严重的神经发育障碍，几乎只发生在女性身上，主要发生在 6 个月大的婴儿身上 ( 1 )。每 15,000 名新生儿中就有 1 名患有此病 ( 2 )。它是继唐氏综合征之后导致女孩智力障碍的第二大遗传病因 ( 3 )。在 90 – 95% 的病例中，甲基-CpG 结合蛋白 2 基因突变是导致大多数典型 RTT 和较小比例非典型 RTT 的原因。另一方面，具有 Rett 表型的患者会同时患有由细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶样 5 基因 ( CDKL5 ) 突变引起的早发性癫痫 ( 4 )。另一种称为 FOXG1 的基因与非典型 RTT 或 RTT 样表型有关，并且可能表现出保留的功能和特定的临床特征 ( 5 )。 1999 年，首次描述了甲基-CpG 结合蛋白 2 ( MeCP2 ) 基因突变。MeCP2 基因编码甲基-CpG 结合蛋白 2 ( MeCP2 )，该蛋白与基因的长期沉默有关，并在所有组织中表达 ( 6 )。MeCP2 基因突变主要导致功能丧失，是 RTT（一种影响 X 染色体的疾病）的主要原因 ( 7 )。由于大约 95% 的突变是新生的，因此产前检测和/或 Rett 综合征的遗传咨询通常无济于事。MeCP2 在大脑功能和神经元发育中起着关键作用，无论是在神经元分化开始时还是之后 ( 8 )。RTT 患者一开始看起来都很“健康”。然而，从 6 到 18 个月大的时候，这些儿童会经历早期发育里程碑的退化，运动技能、眼神交流、言语和运动控制能力下降，头部生长减速，并出现明显的重复性、无目的的手部运动 (9)。随着时间的推移，通常会出现一系列神经系统问题，包括焦虑、呼吸问题（呼吸节律失常）和癫痫发作 (10)。RTT 的临床表型高度多变，可分为两大类：典型 (经典) RTT 和非典型 (变异) RTT。典型 RTT 的诊断标准需要一段时间的退化，然后恢复或稳定，并满足所有主要标准（失去有目的的手部技能、失去口语、步态异常和刻板的手部动作）(3)。进一步的表现可以包括自闭症特征、间歇性呼吸异常、自主神经系统功能障碍、心脏异常和睡眠障碍。除了典型或经典的 RTT 外，一些患者可能表现出许多（但不是全部） RTT 临床特征，因此存在“变异型”或“非典型型” RTT（11）。这些包括三种主要变异型：保留言语、早发性癫痫和先天性变异（12）。曲奈肽是目前 FDA 自 2023 年以来批准的唯一一种 RTT 疾病改良疗法，是一种潜在的有效且安全的治疗机会（13）。不同的药物，包括醋酸格拉替雷和右美沙芬，已在小规模临床试验中进行了研究，但效果不显著 ( 14 )。基因疗法目前正处于药物开发阶段，可能带来新的治愈机会 ( 15 )。最初，RTT 被认为是一种纯粹的神经系统病理，但近年来，它已成为一种复杂且
CAS9生成条件小鼠等位基因的方法
1。我们对Yang等人发表的MECP2基因座的结果。已通过Jaenisch（8 - 10％正确的等位基因），Yang（8％正确的等位基因）和Hatada的组（2 - 6％正确等位基因）[3]的独立实验复制。此外，多个同行评审的出版物[3-7]成功使用了此方法来创建条件敲除（CKO）小鼠（在11个基因座中有9个成功，效率为2.5％至18％）。我们注意到，CRISPR/ CAS9生成CKO小鼠的效率可能会有所不同，这可能是由于平台特征或实验条件的不同。2。Gurumurthy等人使用的条件。[1]与我们论文中使用的条件不符。Gurumurthy等人使用的CRISPR试剂的浓度。 '在MECP2基因座上的研究[1]（Cas9 mRNA的10 ng/μL，SGRNA的10 ng/μL，寡核素的10 ng/μL）比Yang等人所用的 sgrNA的RNA和10 ng/μL）。 ' s实验（CAS9 100 ng/μL，SGRNA 50 ng/μL和100 ng/μL的实验）[2]和Yang等。 ' s先前[8]和以下出版物[9-12]。 众所周知，CRISPR试剂的浓度与基因组编辑效率密切相关。 3。 我们在原始论文中使用了压电驱动的合子注入方法，该方法允许以更高的浓度注入CRISPR组件。 Gurumurthy等人使用的该方法和前核注射方法之间的差异。 也可能有助于成功的利率差异。sgrNA的RNA和10 ng/μL）。 's实验（CAS9 100 ng/μL，SGRNA 50 ng/μL和100 ng/μL的实验）[2]和Yang等。 's先前[8]和以下出版物[9-12]。众所周知，CRISPR试剂的浓度与基因组编辑效率密切相关。3。我们在原始论文中使用了压电驱动的合子注入方法，该方法允许以更高的浓度注入CRISPR组件。Gurumurthy等人使用的该方法和前核注射方法之间的差异。也可能有助于成功的利率差异。
连接的神经发育障碍？ - 深蓝色存储库
许多染色质调节剂中的突变引起具有未知机制的神经发育障碍（NDDS）。可以理解，大多数研究都集中在染色质调节剂如何控制与脑发育和功能直接相关的基因表达（例如突触基因）。然而，一些NDD模型令人惊讶地显示出大脑种系基因的异位表达。这些种系基因通常仅在生殖细胞发育和性繁殖的原始生殖细胞，睾丸和卵巢中表达。已经报道了几种NDD中的这种异位种系基因的表达，包括免疫效率，cen-细胞不稳定性，面部异常综合征1； Kleefstra综合征1； MECP2重复综合征；和智力低下，X连锁的合成，Claes - Jensen型。负责的基因DNMT3B，G9A/GLP，MECP2和KDM5C，all aste asto contode condy consultation asto contode condiment。因此，这些突变可能导致种系基因的抑制，进而导致脑细胞的严重认同危机 - 可能会干扰诺尔脑发育。因此，种系基因的异位表达是定义该NDD子集的独特标志，进一步暗示了在大脑发育过程中种系基因沉默的重要性。种系基因表达对脑发育的功能影响仍然不确定。这篇观点文章探讨了这种明显的soma-dermlin转化如何出现，以及它如何通过基因组不稳定性和感官纤毛形成受损而干扰神经循环。此外，我们还讨论了如何在实验中测试这些假设，以最终确定异位种系转录物对染色质连接NDD的贡献。
RETT综合征：临床表现和治疗方法的综述
RETT综合征（RTT）是一种严重的X连锁显性神经发育障碍，主要影响女性，超过90％的患者突变与甲基-CPG结合蛋白2（MECP2）基因有关。尽管综合征对于经典的重复手运动而闻名，但患者可能具有广泛的认知和运动障碍。RTT中的典型合并症的特征是生长不良，癫痫发作，睡眠中断，换气过度，呼吸持有咒语，喂养困难，脊柱侧弯和行为问题。本文旨在简要概述RTT，重点介绍睡眠和癫痫的临床特征，对儿童发育的影响以及可用的新兴治疗选择。睡眠障碍，癫痫和发育回归可以对受生命的个体的生活质量产生深远的影响。当前的管理策略着重于一种多学科方法来解决症状并增强RTT患者的整体健康状况。
Kartik S. Pradeepan
[3] Mok，R.S.，Zhang，W.，Sheikh，T.I.，Pradeepan，K。S.，Fernandes，I.R. Vincent，J.B.，Muller，L.，Martinez-Trujillo，J.，Salter，M.W.，Ellis，J。（2022）。与RETT综合征相关的MECP2突变的人类干细胞衍生的兴奋性神经元中的神经元和网络表型。翻译精神病学，12（450）。https://doi.org/10.1038/s41398-022-022216-1 [2] Corrigan，B.W.（2022）在虚拟环境中的联想学习过程中，灵长类动物海马和前额叶皮层中的不同神经代码。Neuron，S0896-6273（22）00361-0，https：//doi.org/10.1016/j.neuron.2022.04.016 [1] McCready，F.P.，F.P.（2022）从诱导的多能神经发育疾病的多能干细胞模型的神经元功能表型的多电极阵列。生物学，11（2）：316，https：//doi.org/10.3390/biology11020316。正在进行的出版物
利用 dCRISPR/Cas9 融合蛋白实现不依赖 DNA 甲基化的长期表观遗传沉默
可编程的 CRISPR/Cas9 DNA 核酸酶是一种多功能的基因组编辑工具，但它需要宿主细胞 DNA 修复机制来改变基因组序列。这一事实导致切割位点的基因组发生不可预测的变化。因此，人们迫切需要能够改变基因组而不会导致 DNA 双链断裂的基因组编辑工具。在这里，我们表明，启动子相关短向导 (sg) RNA 与融合到 Krüppel 相关框域 (KRABd) 的死 Cas9 (dCas9) 以及甲基 CpG 结合蛋白 2 (MeCP2) 的转录抑制域的表达可导致小鼠胚胎干细胞和人类胚胎肾 (HEK) 293 细胞中的持续基因沉默。令人惊讶的是，这种效果在 DNA（胞嘧啶-5）-甲基转移酶 3A 和 3B（Dnmt3A 2 / 2 、Dnmt3b 2 / 2 ）耗尽的细胞中是可以实现的，甚至会增强。我们的结果表明，dCas9-KRABd-MeCP2 融合可用于长期表观遗传基因沉默，可用于细胞生物学，并可能用于治疗环境。
Cas9 用于增强基因组编辑以治疗复发
CRISPR-Cas9 技术有可能彻底改变包括雷特综合征在内的各种疾病的治疗方法，因为它能够纠正人类患者细胞中的基因或突变。然而，在其广泛应用于临床之前，需要解决几个挑战。这些挑战包括向靶细胞的低传递效率、基因组编辑过程的实际效率以及 CRISPR-Cas 系统运行的精确度。在此，该研究提出了一个磁性纳米粒子辅助基因组编辑 (MAGE) 平台，它显著提高了 CRISPR-Cas9 技术的转染效率、生物相容性和基因组编辑准确性。为了证明所开发技术的可行性，MAGE 被用于纠正雷特综合征患者诱导多能干细胞来源的神经祖细胞 (iPSC-NPC) 中突变的 MeCP2 基因。 MAGE 结合磁转染和磁激活细胞分选，实现了更高的多质粒递送 (99.3%) 和修复效率 (42.95%)，并且孵育时间明显短于传统转染剂，且不受质粒大小限制。修复后的 iPSC-NPC 在分化为神经元时表现出与野生型神经元相似的特征，进一步验证了 MAGE 及其未来临床应用的潜力。简而言之，开发的纳米生物组合 CRISPR-Cas9 技术为各种临床应用提供了潜力，特别是在针对不同遗传疾病的干细胞疗法中。
大脑器官作为建模神经疾病的工具
1, SFEBq = serum-free floating culture of em- bryoid body-like aggregates with quick aggrega- tion, CGE = Caudal Ganglionic Eminence, SS = Subpallium Spheroids, SAG = Smoothened Agonist, CXCR4 = Chemokine Receptor type 4, CO = Cortical Organoids, ALI-Cos = Air-Liquid Interface culture to Cerebral Organoids, MPCs = Mesoderm Progenitor Cells, IBA1 = Ionized calcium-Binding Adapter molecule 1, WDR62 = WD Repeat domain 62, KIF2A = Kinesin Fam- ily Member 2A, CEP170 = Centrosomal Protein 170, NARS1 = asparaginyl-tRNA synthetase 1, RGC = Radial Glial Cells, CNV = Copy Num- ber Variation, PTEN = Phosphatase and Tensin homolog, ODC1 = Ornithine Decarboxylase 1, PKB = Protein Kinase B, ASDs = Autism Spec- trum Disorders, FOXG1 = Forkhead Box G1, CHD8 = Chromodomain Helicase DNA-bind- ing protein 8, DEGs = Differentially Expressed Genes, DISC1= Disrupted-in-Schizophrenia 1, GSK3 = Glycogen Synthase Kinase 3, RTT = Rett Syndrome, MeCP2 = Methyl-CpG-binding protein 2, ERK = Extracellular signal-Regulated Kinase, MAPK = Mitogen-Activated Protein Ki- nase, MDS = Miller-Dieker Syndrome, AD = Alzheimer's Disease, APP = Amyloid Precursor Protein, PSEN = Presenilin, APOE = Apoli- poprotein E, NFT = NeuroFibrillary Tangles, MMP = Metalloproteinase, PD = Parkinson's Disease , SNCA = Synuclein Alpha, LRRK2 = Leucine Rich Repeat Kinase 2, HD = Huntigton's Disease, GSCs = Cancer Stem Cells, GBOs = Glioblastoma Organoids, TBI = Traumatic Brain Injury, CCI = Controlled Cortical撞击，NSE =神经元特异性烯醇酶。