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标题 经过基因编辑的 CD34+ 细胞源自人类 iPS 细胞（在体内但不是体外），可植入并分化为抗 HIV 细胞
iPS 细胞 | CCR5 | HIV 抗性 | 基因编辑 | 畸胎瘤 近期 HIV 研究的主要目标是开发一种“治愈”这种病毒感染的方法，避免终身接受抗逆转录病毒疗法 (ART)。实现这一目标的方法之一是删除或突变编码促进 HIV 感染和传播的蛋白质的基因。这一策略的一个有吸引力的候选基因是 Ccr5 基因，该基因突变导致 32 bp 缺失，已被证明与天然保护免受 HIV 感染和疾病有关 (1, 2)。Ccr5 基因编码 CCR5，这是一种人类细胞表面趋化因子受体，是 HIV 附着和感染细胞的辅助受体 (3, 4)。Ccr5 等位基因的 32 bp 缺失导致 CCR5 受体的截短异构体 CCR5 Δ 32，它不在细胞表面表达。因此，病毒进入细胞被阻止 (5)。诱导性多能干 (iPS) 细胞 (6) 能够分化为 CD34 + 造血干细胞 (HSC) (7)，因此可以重建完整的免疫系统 (8, 9)。因此，这些 iPS 细胞是基因工程的首选目标。我们小组和其他小组已经证明，由健康个体 (10) 和接受 ART 治疗的 HIV 感染患者 (11) 的外周血单核细胞 (PBMC) 产生的 iPS 细胞可以经过基因编辑，使其 Ccr5 基因的野生型等位基因携带 Ccr5 Δ 32 突变 (12, 13)。值得注意的是，使用 CRISPR/Cas9 技术，可以修改 Ccr5 基因，使其具有与对 R5 嗜性病毒的抵抗力相关的天然 Δ 32 变体等位基因。此外，虽然截短的 CCR5 Δ 32 蛋白不存在于细胞表面，但它仍然表达，因此可能具有其他重要的生理作用（14-17）。我们已经证实，基因改造的 Ccr5 Δ 32 iPS 细胞可以在体外分化为 CD34 + HSC（10，18）。在适当的细胞培养条件下，它们可以产生各种
评估小胶质细胞发育和胎儿编程的体外模型：一篇评论
本综述评估了用于研究怀孕期间母体影响如何影响后代小胶质细胞（中枢神经系统的免疫细胞）发育的体外模型。所研究的模型包括原代小胶质细胞培养物、小胶质细胞系、iPSC 衍生的小胶质细胞、PBMC 诱导的小胶质细胞样细胞、源自 iPSC 的 3D 脑器官和霍夫鲍尔细胞。我们将评估每种模型复制发育大脑体内环境的能力，重点关注其优势、局限性和实际挑战。重点介绍了可扩展性、遗传和表观遗传保真度以及生理相关性等关键因素。小胶质细胞系具有高度可扩展性，但缺乏遗传和表观遗传保真度。iPSC 衍生的小胶质细胞提供中等的生理相关性和患者特异性遗传见解，但面临着重编程固有的操作和表观遗传挑战。源自 iPSC 的 3D 脑类器官为研究复杂的神经发育过程提供了先进的平台，但需要大量资源和技术专长。霍夫鲍尔细胞是位于胎盘中的胎儿巨噬细胞，与小胶质细胞具有共同的发育起源，它们独特地暴露于产前母体因素，并且根据胎儿屏障成熟度表现出不同的表观遗传保真度。这使得它们特别适用于探索母体对小胶质细胞发育胎儿编程的影响。该综述的结论是，没有一个模型能够全面捕捉母体对小胶质细胞发育的所有方面的影响，但它提供了根据特定研究目标和实验限制选择最合适模型的指导。
对金黄色葡萄球菌菌株的比较分泌组分析，其内部疗法内感染患病率
抽象金黄色葡萄球菌是一种主要的病原体，导致奶牛内疗法内感染和乳腺炎。S.金黄色金黄色基因型（GT）的扩散和持续存在的能力可能很大。虽然毒力基因的关联与流行病学行为的关联尚不清楚，但已经假定了分泌蛋白的作用。我们表征了六个属于两个基因型的金黄色葡萄球菌菌株的分泌组，该基因型具有相反的Herd患病率，GTB（高）和GTS（低）（低），对应于序列类型（ST）8和398，这是通过高分辨率串联串联质谱和具有蛋白质组发现者的差异分析的。可通过具有标识符PXD029571的ProteOmeXchange获得数据。在720个已识别的蛋白质中，有98个在GTB/ST8中是独特或更丰富的GTS/ST398。GTB/ST8释放了更多的免疫球蛋白结合蛋白，补体和抗菌肽抑制剂，肠毒素和代谢酶，而GTS/ST398则释放了更多的白细胞素，血素，脂肪酶，脂肪酶和肽酶。此外，GTB/ST8释放了Von Willebrand因子蛋白，葡萄球菌酶和结块因子B，而GTS则释放了葡萄球菌凝结酶和结块。因此，GTB/ST8的秘密表明，与其流行病学特征一致的细胞损伤和炎症的免疫逃避和慢性倾向以及GTS/ST398的秘密群。因此，GTS/ST398分泌物在体外对牛PBMC的细胞毒性明显更大。我们的发现证实了细胞外毒力因子在金黄色葡萄球菌发病机理中的关键作用，并强调了研究其差异释放的必要性，从而增加了基因运输量，以更好地理解金黄色葡萄球菌基因型与阶段的生物学行为的关系，并可能是疾病的严重性。
乳酸脱氢酶作为控制双芽巴贝斯虫的潜在治疗药物靶点
双梗巴贝斯虫是一种蜱传顶复门血液原虫，可引起牛巴贝斯虫病。目前用于治疗牛巴贝斯虫病的药物有几个缺点，包括毒性、无法有效清除寄生虫以及可能产生耐药性。寻找针对寄生虫必需和独特代谢途径的化合物是寻找替代药物治疗方法的合理方法。基于基因组序列和转录组学分析，可以推断无氧糖酵解是巴贝斯虫的主要三磷酸腺苷 (ATP) 供应，而乳酸脱氢酶 (LDH) 是该途径中必需的酶之一。此外，巴贝斯虫的 LDH 序列与其牛同源物不同，因此是一种潜在的化疗靶点，可减少寄生虫的 ATP 供应，但不减少宿主的 ATP 供应。已知棉酚是狭义牛巴贝斯虫和广义田鼠巴贝斯虫以及其他相关寄生虫中LDH的有效特异性抑制剂，但目前还没有关于狭义双芽巴贝斯虫寄生虫的此类数据。据此，我们表明LDH氨基酸序列在狭义巴贝斯虫中高度保守，但在广义巴贝斯虫中并非如此。对双芽巴贝斯虫LDH的预测性结构分析表明，与牛巴贝斯虫相比，与棉酚结合的关键氨基酸是保守的。棉酚对双芽巴贝斯虫的体外生长有显著（P < 0.0001）抑制作用，处理72小时后IC 50 为43.97 mM。在60 mM棉酚时观察到最大IC（IC 98）。然而，与暴露于 DMSO 的对照细胞相比，用 60 mM (IC 98 ) 棉酚培养牛 PBMC 时，观察到对细胞活力的显著影响。有趣的是，在 3% 氧气中培养的 B. bigemina 表达的 LDH 水平明显高于在含有 ~20% 氧气的环境条件下维持的寄生虫，并且对棉酚的抵抗力更强。总之，结果表明棉酚有可能成为一种有效的抗 B. bigemina 感染药物，但应在体内研究中进一步评估治疗剂量下宿主毒性的风险。
选择性CAR T细胞介导的B细胞耗竭抑制IFN SLE
引言全身性红斑狼疮（SLE）代表了一种原型自身免疫性疾病，其特征是慢性炎症和进行性炎症相关的多个器官（包括儿童，关节和皮肤）的组织相关组织损伤（1）。SLE被认为是由于全身免疫耐受性破裂而导致的，患有SLE的患者表现出针对无处不在的核抗原（如双链DNA和组蛋白）的自身抗体（2）。b细胞在SLE的发病机理中似乎发挥了关键作用，在那里它们被认为是产生自身抗体的浆膜和浆细胞的前体，并在自动记忆B细胞的形式下提供了致病性免疫学记忆的基础，能够维持持续自动免疫性（3）。SLE的另一个标志是，在外周血单核细胞（PBMC）中，以增强多个IFN诱导基因表达的形式增加了I型IFN签名，这表明IFN在SLE开发中的另一个关键作用（4-6）。根据一系列导致I型IFN产生或重组I型IFN本身治疗增加的遗传疾病可以触发类似SLE的疾病病理学的发作（7，8）。I型IFN受体的阻滞已成为针对一部分SLE患者的有效疗法（9）。在一起，这些发现不仅引发了有关I型IFN的细胞来源和TAR的重要问题，而且还引发了触发因素和一系列因果关系，这些事件最终分别促进了SLE患者的IFN IFN产生和B细胞激活。先前对研究B细胞耗竭患者的临床试验产生了差异结果（10），这部分是由于组织B细胞对治疗性CD20抗体的响应效率低下（11）。同时，CD19 CAR T细胞已成为一种潜在的新型治疗工具，在B细胞淋巴瘤治疗期间，在抗体介导的B细胞耗竭方面表现出优势
表达VCAM1的T细胞和Regnase-1缺陷中的全身自身免疫性
摘要自身免疫性由于免疫耐受性和自动反应性免疫细胞的激活而发展。大多数常见的自身免疫性疾病是多基因1表明多种信号通路中的失调。相比之下，在单基因的免疫力（IEI）中，这也可能导致自身免疫性，该疾病是由单个遗传缺陷触发的。因此，在IEI中发现的致病突变允许追踪导致人类自身免疫性的分子机制，从特定基因功能的缺陷到患者的临床和免疫学表型。在这里，我们发现了一名IEI患者具有全身性自身免疫性，这是由基因ZC3H12A中的私有纯合蛋白截短突变引起的，导致Regnase-1的缺乏，Regnase-1（一种调节性RNase 2-5）。流式细胞仪，大量T细胞转录组分析和单细胞RNA测序表明表达VCAM-1和IFNγ基因的γδT细胞的扩展。我们表明，Regnase-1直接靶向VCAM1的3 rth和IFNG mRNA的编码序列。这些发现突出了人类中一种新的自身免疫机制，其中regnase-1缺乏会导致VCAM1 + IFNG + T细胞的扩展及其与整合素α4β1-表达B细胞的相互作用，这表明IFN响应基因和激活的上调上调，导致系统自身免疫性。此外，我们表明VCAM1+ T细胞存在于供体的器官中，并在全身性红斑狼疮的患者的血液中扩展，这是一种常见的自身免疫性疾病，其特征是全身自身免疫性。他的父母和他的两个哥哥也很健康。1a和补充图新的单基因自身免疫性疾病患者P1诞生于第一个堂兄的亲密婚姻，患有未知原因的自身免疫性疾病。出生后不久，他出现了严重的水性腹泻，脾肿大，自身免疫性贫血和血小板减少症，所有这些都对皮质类固醇治疗有反应，后来对抗唑啉蛋白治疗反应了自身免疫性肝炎（图。1a）。他患有多种复发性呼吸道感染，最终导致支气管扩张（补充图1B），后来患有由水痘带状疱疹病毒（VZV）引起的脑膜炎。尝试了多次治疗试验，包括霉酚酸盐，利妥昔单抗，西洛氏菌和tocilizumab，但该患者对这些治疗造成了难治性，并最终产生了严重的骨髓纤维纤维化和输血依赖性。患者从HLA匹配的相关兄弟姐妹供体接受造血干细胞移植（HSCT）后（补充图1a），他完全植入了他的疾病临床表现。尽管如此，他还是出现了严重的皮肤移植与宿主疾病，并最终屈服于感染。在他的一生中，患者的血清IgG和IgM升高，但是IgA缺乏以及对蛋白质和多糖疫苗的反应降低（补充表1）。他有多种自身抗体，包括抗六抗细胞，抗肝kidney微粒体，抗平滑肌，抗双束DNA和抗核抗体（补充表1）。此外，我们发现患者的抗IFNα和抗IFNΩ自身抗体升高（图1C）。1b），可能影响了他的IFN介导的抗病毒药反应，解释了VZV脑膜炎和对呼吸道病毒感染的敏感性。血清细胞因子的分析显示，患者的IL-6升高，偶尔会升高IFNγ，而IL-10和TNFα与对照组没有显着差异（补充图外周血单核细胞（PBMC）的流式细胞术分析显示，患者中γδT细胞的扩大，占所有PBMC的21.4％，这些细胞中有96.9％是非Vδ2（图1C;补充表2）。，有54％表达CD8（补充图2a）。此外，患者P1（T细胞的68.3％）的常规CD8+ T细胞也增加了，这些细胞中的大多数具有CD27 – CD45RA+细胞毒性终止分化的效应子记忆（TEMRA）表型（65.3％的CD8+ T细胞;
肿瘤相关的巨噬细胞：癌症的潜在治疗策略和未来前景
在癌症患者中描述了识别表达TGF-β的免疫调节细胞的转化生长因子-β（TGF-β）特异性T细胞的抽象背景。TGF-β衍生的肽疫苗接种调节肿瘤微环境，并在胰腺癌动物模型（PC）中显示出临床作用。TGF-β-表达调节细胞在PC中尤其升高，并且可能阻止对免疫检查点抑制剂（ICI）的临床反应。因此，在本研究中，我们研究了TGF-β特异性T细胞免疫在用ICI治疗的PC患者中与放疗中2阶段2阶段研究（CHOCKPAC）合并的重要性。Methods Immune responses to a TGF- β -derived epitope entitled TGF- β -15 as well as epitopes from Clostridium tetani (tetanus) and influenza were measured in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with interferon- ɣ enzyme-linked immunospot assays.PBMC。相关性。生存。TGF -β-15特异性T细胞被分离并扩展并检查，并通过流式细胞仪识别自体调控免疫细胞。对32例患者的PBMC结果分析了对TGF-β衍生的标题为TGF -β-15的免疫反应。与患有弱或无TGF-β特异性免疫反应的患者相比，治疗开始时具有强大TGF-β特异性免疫反应的患者具有更长的不良进展和总生存期。这在多元分析中仍然很重要。弱和强TGF -β特异性反应的患者对病毒抗原的反应相似。此外，我们表明来自临床响应者的TGF -β特异性T细胞特异性反应并裂解自体的调节性免疫细胞。最后，模仿TGF -β-15疫苗接种，我们表明在体外用TGF -β-15表位反复刺激增强了对TGF -β-15的免疫反应。结论强大的TGF -β-15特异性免疫反应与PC患者ICI/放射治疗后的临床益处和改善的生存率有关。重要的是，
ESAT-6-AG85C-PolyHistag抗原融合潜力为...
在许多研究中开发了，但是这些候选人都没有被批准为结核病计划。目前，重组分枝杆菌结核（MTB）融合蛋白纳米粒子的疫苗正在开发为新的TB疫苗原型。在这种新疫苗中使用了源自结核分枝杆菌细菌的早期分泌抗原靶靶6-kDa（ESAT-6）和抗原85C（AG85C）的两种免疫主导蛋白。将ESAT-6作为抗原的选择是因为该免疫主导抗原是在牛肉分枝杆菌BCG中删除的差异1（RD1）区域的一部分，并且已在疫苗中广泛探索。（4）尽管ESAT-6具有良好的抗原性，但ESAT-6免疫未能引起小鼠的足够T细胞反应。为提高免疫原性，它可以作为融合分子构造，其中大型免疫原子可以充当载体，如在ESAT-6和AG85B融合分子，TB10.4和AG85B融合蛋白以及TB10.4-AG85B-AG85B-AG855A多蛋白质中所证明的那样。（5,6）AG85C是一种免疫主导抗原，属于AG85复合物（AG85A，AG85B和AG85C）。ag85c对这种病原体的近40％的甲酸含量造成了奇异的责任，并导致其毒力。在儿童中，对AG85C的抗体反应比对AG85A和AG85B的抗体反应更好。（7）ESAT-6和AG85C抗原将作为由DNA Taging（C蛋白末端中的一系列氨基酸组氨酸）产生的融合蛋白产生。ESAT-6-AG85C-PolyHis TAG（EAH）抗原与脂质体辅助剂的融合预计将是结核病的潜在疫苗。该疫苗候选中的脂质体佐剂是可以诱导免疫反应的疫苗输送系统。脂质体具有库量效应，可促进疫苗的稳定性，完整性和逐渐释放。脂质体颗粒物也很容易通过抗原呈现细胞并激活免疫反应。（8）需要免疫原性测试来评估候选结核病疫苗的免疫反应。在疫苗发育的临床前阶段，免疫原性测定疫苗是在外周血单核细胞（PBMC）上离体进行的。在MTB感染中是一种细胞内细菌，具有更重要作用的免疫反应是细胞免疫反应。用于评估细胞免疫反应的免疫学参数是评估T细胞产生的细胞因子反应。T细胞产生的主要细胞因子之一是干扰素 - γ（IFN-γ），作为消除MTB的防御机制。（9,10）T细胞形式的细胞免疫反应在被MTB感染后1周内增加，如果通过密集（9,10）T细胞形式的细胞免疫反应在被MTB感染后1周内增加，如果通过密集
SITC 2024发现BGB-R046，IL-15 Pro-pro-drug ...
官方：1贝吉尼，中国北京； 2美国，美国塔拉哈西，佛罗里达州，美国摘要背景：IL-15是一种有前途的癌症免疫疗法的细胞因子，因为它优先促进了天然杀手（NK）和CD8 + T细胞扩张。然而，由于全身毒性和狭窄的治疗窗口，IL-15的临床使用仍然有限。为了克服这些局限性，BGB-R046是作为IL-15促毒物开发的，它在循环中仍然不活跃，可以通过利用肿瘤富集的蛋白酶在肿瘤部位进行特定激活。BGB-R046由IL-15Rα-SUSHI-IL-15组成，也称为IL-15超级飞机，蛋白酶可激活的接头和与FC融合的掩盖部分以延长半衰期。激活后，IL-15Rα-Sushi-IL-15具有天然IL-15效力，并且由于缺乏FC融合而可以快速清除。最小活跃的IL-15Rα-SUSHI-IL-15在循环中的积累可能导致系统性毒性低，并且治疗窗口增加。方法：在细胞测定和小鼠HH细胞异种移植模型中表征了活化的BGB-R046的效力。在IL-15和IL-15受体人源化小鼠中评估了MC38和B16F10合成模型中的抗肿瘤效率。在Cynomolgus（CYNO）猴子中评估了BGB-R046的药代动力学（PK）和安全性。结果：Pro-Drug（BGB-R046）表现出相对较低的IL-15活性，并在人类细胞系和外周血单核细胞（PBMC）中恢复了全IL-15活性。BGB-R046在肿瘤微环境中裂解，以释放活性IL-15Rα-SUSHI-IL-15在HH异种移植模型中具有剂量依赖性药物学的影响。BGB-R046或与PD-1抗体结合使用，在MC38和B16F10合成模型中显示依赖剂量的抗肿瘤效率。此外，BGB-r046在Cyno猴子中表现出了有利的PK PRE，其清除率和分布量类似于典型的单克隆抗体。猴子中BGB-R046的半衰期超过5天。在血浆中观察到最小的活性药物释放，活性药物/完整药物比低于0.2％。BGB-R046在Cyno猴子中耐受性良好。结论：BGB-R046是IL-15 Pro-Pro-proug，在小鼠模型中表现出显着的体外掩盖能力，显着的抗肿瘤效率，有利的PK和Cyno Monkeys的安全性。首次人类研究于2024年第3季开始，研究BGB-R046作为单一疗法，并与晚期肿瘤患者的Tislelizumab（抗PD-1治疗）结合使用。
自适应免疫和自身免疫|摘要
001 Adaptive Immunity and Autoimmunity Human scalp hair follicles are protected from alopecia areata in vivo by regulatory γδ T cells A Keren, 1 N Goldstein, 1 M Bertolini, 2 R Kassem, 3 R Paus 4,5 and A Gilhar 1 1 Technion – Israel Institute of Technology, Haifa, Israel, 2 Monasterium Laboratory, a Qima Life Sciences Company，Münster，德国，3个皮肤科系，Sheba医学中心，特拉维夫大学，特拉维夫，以色列4，迈阿密大学皮肤病学系4，佛罗里达州米亚，佛罗里达大学和5次沙皇 - 皮肤和头发创新，德国汉堡，德国，德国Foxp3+调节性T细胞（Tregs）cr anterant的角色扮演不受控制的角色。与AREATA（AA）受影响的头皮相比，健康头皮的毛囊（HFS）中存在毛囊（HFS）的数量明显更高，但它们在AA发病机理中的作用尚不清楚。为了研究其在体内AA发育中的作用，我们使用了AA人源化的小鼠模型，其中健康的人体皮肤被异种移植到SCID/米色小鼠上，并注射CD8+/ NKG2D+TCELLS来诱导AA样病变。γδTreg是由用IL-2/IL-15/唑来膦酸盐/TGF-beta培养的PBMC在体外产生的。预防性注射γδTregs侵害了免于AA病变形成的异种移植物，而注射到现有病变中则促进了头发再生，减少了叶面浸润并恢复了HF免疫特权（IP）。与“压力”（与CD8+/NKG2D+TCELLS共同培养）的γδTreg孵育人类头皮Hfs ex Vivo导致预防过早脱发，头发矩阵矩阵增殖增殖增加，并减少了IP的collapeians（Mica MORPAUSSIAN）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）（MICA）） ）。为进一步阐明了AA中γδTreg的治疗潜力的机制，我们注入了IL-10或TGFβ1中和抗体或IgG对照中中和γδTregs与aA病变中的AA疾病，并发现了AA的AA效果，并发现了AA+ cD的AA+γδ+γδ+γδTregs+ Quds+γδ+γ+细胞数和HLA-A，-b，-c和-dr的表达增加，并伴随着αMSH和TGF-β的降低。这项研究强调γδTreg是针对AA病变形成的关键保护性免疫细胞，该细胞主要由IL-10和TGF-β1介导，强调了γδTregs作为基于基于细胞的新型细胞治疗的潜力。