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World File Search SystemSotorasib
体内细胞活性历史的快速生化标记
k-ras是人类癌症中最常见的癌基因。最近认可的非小细胞肺癌药物sotorasib和Adagrasib共价捕获K-Ras-G12c突变中获得的半胱氨酸，并将其锁定在信号不足的状态下。然而，由于缺乏天冬氨酸靶向化学性质，胰腺导管腺癌中最常见的K-RAS突变的共价抑制尤其是胰腺导管腺癌中尤为普遍的抑制作用。在这里，我们提出了一组基于马洛酮的电力，它们将环应力利用在突变体天冬氨酸的交叉链接K-RAS-G12D中形成稳定的共价复合物。从X射线晶体学的结构见解以及对电力攻击的立体电信需求的开发，允许开发取代的麦洛乳酮，可抵抗水性缓冲液的攻击，但与GDP和GTP状态中K-RAS的天冬氨酸-12迅速交叉链接。GTP状态靶向允许对下游信号传导有效抑制，并在小鼠体外对K-RAS-G12D驱动的癌细胞增殖的选择性抑制。
通过新型 KRAS Switch-II 口袋突变和多克隆变异（以 RAS–MAPK 再激活为中心）获得对 KRASG12C 抑制的临床获得性耐药性
摘要 突变选择性 KRAS G12C 抑制剂，例如 MRTX849 (adagrasib) 和 AMG 510 (sotorasib)，已证明对 KRAS G12C 突变癌症（包括非小细胞肺癌 (NSCLC)）有效。然而，临床获得性耐药 KRAS G12C 抑制剂的潜在机制仍未确定。为了开始定义获得性耐药的机制谱，我们描述了一名患有 KRAS G12C NSCLC 的患者，该患者对 MRTX849 产生了多克隆获得性耐药，在四个基因（KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1）的连续无细胞 DNA 中出现了 10 种异质性耐药性改变，所有这些改变都汇聚在一起重新激活 RAS-MAPK 信号传导。值得注意的是，研究人员发现一种新的 KRAS Y96D 突变会影响 MRTX849 和其他非活性状态抑制剂结合的 switch-II 口袋，这种突变会干扰关键的蛋白质-药物相互作用，并在工程化和患者衍生的 KRAS G12C 癌症模型中产生对这些抑制剂的耐药性。有趣的是，一种功能独特的新型三重复合物 KRAS G12C 活性状态抑制剂 RM-018 保留了结合和抑制 KRAS G12C/Y96D 的能力，并且可以克服耐药性。
靶向治疗非小细胞肺癌的 KRAS
Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (KRAS) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的致癌基因。KRAS 突变肿瘤构成了一组异质性疾病，在生物学和治疗反应方面不同于其他致癌基因衍生的肿瘤，这阻碍了针对 KRAS 的有效药物的开发。因此，几十年来，尽管在开发旨在抑制 KRAS 或其信号通路的药物方面投入了巨大的努力，但 KRAS 仍被认为是无法用药的。最近，在 KRAS G12C 的效应结合开关 II 区下发现了一个新口袋，这使得直接 KRAS 抑制剂的开发成为可能，例如 FDA 批准的首个针对 KRAS G12C 的药物 sotorasib 或 adagrasib，开启了一个激动人心的新时代。然而，靶向 KRAS G12C 抑制剂治疗也会导致耐药性，了解耐药性的可能机制以及哪些药物可能有助于克服耐药性是关键。其中，KRAS G12C (ON) 三重复合物抑制剂和不同的联合治疗策略正在临床试验中进行分析。另一个令人感兴趣的领域是共同突变在治疗选择中的潜在作用，尤其是免疫疗法。最佳的一线策略仍有待确定，由于 KRAS 的异质性，很可能基于联合疗法。
of Xianbing Zhu
基于基因型的癌症治疗，即用高选择性分子靶向致癌突变改变的信号通路，对癌症治疗大有裨益，因为这些靶向药物通常可导致显著的临床反应并且毒性降低。但并非所有癌症驱动突变都可以用药治疗。例如，肿瘤抑制基因的功能丧失改变就不是直接靶向的。影响 SWI/SNF 染色质重塑/肿瘤抑制基因复合物各种亚基的突变，例如编码两种互斥的 ATPase 之一的 SMARCA4，存在于约 25% 的人类癌症中。SMARCA4 的旁系同源物 SMARCA2 很少发生突变，但在肿瘤中常常发生表观遗传沉默。SMARCA4/2 同时丧失是卵巢癌和肺癌亚组的特征，与非常差的预后有关。除了肿瘤抑制基因缺失之外，一些激活性致癌突变（如 KRAS 中的突变）已被证明很难靶向。尽管 RAS 抑制剂 sotorasib 最近获批用于治疗反应率低于 50% 的 KRAS G12C 肺癌，但它对其他 KRAS 突变无效。因此，需要替代治疗方案来靶向这些仍然难以治疗的癌症。
BCL6 受 MAPK/ELK1 轴调控并促进...
引言肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因（1）。肺癌的总体 5 年生存率仍然很低（2）。先前的分子研究已经确定了几种致癌驱动因素，并促进了由 EGFR、ALK、RET 或 ROS1 改变驱动的肺癌令人满意的治疗方法的开发（3）。然而，对于 KRAS 获得功能突变，有效的治疗方法很少，大约 25% 的肺癌病例会发生这种突变。对 KRAS 蛋白结构、动力学和信号转导的了解仍未得到满足，这在很大程度上阻碍了直接或间接针对该致癌基因的特定抑制剂的开发。选择性 KRAS 抑制剂 (KRASi) sotorasib 可与突变半胱氨酸残基形成稳定的共价键，特异性靶向 KRAS(G12C)，已获美国食品药品管理局批准，用于携带 KRAS(G12C) 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗 (4)。然而，治疗期间不可避免地会出现耐药性 (5, 6)。重要的是，肺癌中其他经常突变的 KRAS 形式，如 KRAS(G12D) 和 KRAS(G12V)，仍然无法用药 (7)。靶向 KRAS 的下游效应物，如 MEK，
KRAS 突变非小细胞肺癌的个性化治疗之路......
综述目的：总结Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗和免疫治疗，并讨论正在进行的临床试验。近期发现：大约30%的NSCLC患者发生KRAS突变，是肺癌中第二常见的基因变异。40年来，它一直被认为是“无药可治的”，直到发现KRAS G12C的直接抑制剂。sotorasib和MRTX849等有前景的直接KRAS G12C抑制剂在经过一线治疗后，在KRAS G12C突变型晚期/转移性NSCLC患者中取得了突破性进展，显示出良好的抗肿瘤效果。继免疫检查点抑制剂（ICI）在NSCLC中取得成功后，许多携带KRAS突变的患者可以从ICI中受益。然而，由于疾病的异质性，患者的预后仍然不令人满意，为个性化治疗方案留下了空间，例如新的靶向治疗和其他治疗。摘要：在这篇综述中，我们旨在分析这些肿瘤的临床试验策略，从少数化疗方案转向靶向和免疫治疗，在 KRAS 突变 NSCLC 亚型的分子选择背景下。关键词：非小细胞肺癌，KRAS G12C 突变，靶向治疗，免疫治疗
利用机器学习发现新型 SOS1 抑制剂
多种人类癌症的发病机制。1值得注意的是，KRAS 是一种常见突变，导致许多癌症病例中该基因的激活，包括 80% 至 90% 的胰腺癌、40% 至 50% 的结直肠癌和 30% 的非小细胞肺癌。1然而，对于携带 KRAS 突变的个体，临床治疗选择受到相当大的限制。目前，FDA 仅批准两种小分子抑制剂 sotorasib 和 adagrasib 用于治疗 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌，这表明 KRAS 靶向治疗的临床需求大大未得到满足。2,3 如图 1 所示，KRAS 的突变与 MAPK 家族中多种下游信号通路的激活有关，特别是 RAF – MEK – ERK 通路，它们对调节细胞存活和增殖至关重要。 1,4 RAS 蛋白起着分子开关的作用，在与鸟苷三磷酸 (GTP) 结合时处于活性开启状态，与与鸟苷二磷酸 (GDP) 结合时处于非活性关闭状态。5 这种开关受鸟苷酸交换因子和 GTPase 活化蛋白的调节，鸟苷酸交换因子促进 GDP 与 GTP 的交换，GTPase 活化蛋白增强 GTP 水解为 GDP。2 作为主要的鸟苷酸交换因子，Son of sevenless 1 (SOS1) 在 RAS 信号通路中起着至关重要的作用，它促进鸟苷酸交换并调节 KRAS 从“GDP 结合关闭状态”切换到“GTP 结合关闭状态”。
脑转移的管理：新型疗法的综述
抽象的脑转移（BMS）代表成年人中最常见的颅内肿瘤，最常见的是肺部，其次是乳腺癌，黑色素瘤，肾脏和大肠癌。BM的管理是基于脑转移的大小和数量，颅外疾病的程度，原发性肿瘤亚型，神经系统症状和先前治疗线的个性化。直到最近，治疗策略仅限于局部疗法，例如手术切除和放射疗法，后者以全脑放射疗法或立体定向放射外科手术的形式。下一代局部策略包括激光间质热疗法，磁性高温治疗，切除后近距离放射治疗和聚焦超声。具有颅内活性的新的靶向thera和免疫疗法已改变了临床结果。具有颅内效用的新型全身疗法包括新型的变形淋巴瘤激酶抑制剂，如Brigatinib和Ensartinib；选择性“转染期间的后范围”抑制剂，例如selpercatinib和pralsetinib； B-RAF原始癌基抑制剂，例如Encorafenib和Vemurafenib； Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib； ROS1基因重排（ROS1）抑制剂，抗营养性酪氨酸受体激酶激酶（如拉洛氏对抗和内核）；抗人表皮生长因子受体2/表皮生长因子受体外显子20药物（如poziotinib）；和抗体 - 诸如曲妥珠 - 马布 - emtansine和trastuzumab-deruxtecan之类的药物缀合物。本评论强调了BM的现代多学科管理，强调了系统性和局部疗法的整合。
FDA 支持肿瘤学剂量优化的举措......
抗癌药物研发时，首次人体试验从剂量递增开始，以找到后续研发的最佳剂量。在此阶段，最佳剂量的假设是最大耐受剂量 (MTD)，这在细胞毒性药物中很适用，因为这些药物表现出陡峭的剂量反应关系。在人体可以耐受的范围内，给药越多，肿瘤细胞死亡越多。如今，大多数新型抗癌药物都是靶向药物，可抑制癌细胞增殖的分子途径或抑制其死亡。对于这些药物，以 MTD 给药通常是不合适的。较高的剂量会导致脱靶效应：毒性、剂量中断和依从性降低，而低得多的剂量会导致良好的肿瘤反应，毒性低得多，药物依从性更好。尽管如此，大多数新型靶向抗癌药物仍在早期临床试验中进行测试，以确定 MTD，没有增量效益，并且该剂量被延续到后期研究中。因此，一些肿瘤学家建议，最好通过随机剂量范围 II 期试验来确定新型抗癌药物的最佳剂量 [1]。最近，FDA 和包括癌症研究之友在内的许多利益相关者已开始在早期药物开发过程中倡导和实施这一概念 [2,3]。在这篇评论中，我们以 sotorasib 为例，讨论了早期肿瘤学试验中常规剂量发现的问题以及癌症研究之友和 FDA 倡议提出的建议和推荐。
共价药物发现的进展
共价药物包含一个弱反应性官能团，该官能团与蛋白质靶标形成共价键，从而赋予除药物结合所涉及的非共价相互作用之外的额外亲和力 1 。从历史上看，对这些反应性分子干扰生物测定和潜在缺乏选择性的担忧常常阻碍进一步研究 2,3 。许多早期的共价药物是偶然发现的，它们结合活性位点来抑制酶活性 4 。这些药物通常模拟底物过渡态，以实现对催化氨基酸残基的共价修饰。在过去的 30 年里，共价药物的合理设计引起了人们越来越多的兴趣，并且共价靶向非保守氨基酸以提高选择性已变得司空见惯 2,5 。共价药物的长时间靶标参与可以提供独特的药效动力学特征和卓越的效力 6 。尽管对反应性的担忧，共价性的潜在益处激发了药物化学家探索共价药物领域。在许多情况下，反应性、选择性和效力之间的妥协产生了安全有效的药物。我们在此讨论的关键例子（图 1 和表 1）包括布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼 (AbbVie) 和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂奥希替尼 (AstraZeneca)，2020 年的销售总额分别为 84.3 亿美元和 43.3 亿美元 7,8 。此外，通过共价修饰实现的强效抑制使得能够靶向传统上“无法用药”的蛋白质，例如 sotorasib (Amgen) 的批准，它是突变型 KRAS(G12C) 的抑制剂，KRAS 是一种 GTPase，数十年的药物研发努力都未能成功 9,10（图 1）。